從“虛、痰、瘀”探討膽堿能通路對非癡呆型血管性認知障礙的影響

鄭恒　徐順娟　張彪

【摘要】 非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）是認知障礙的早期階段，認知損害尚未達到癡呆的標準。本文從中醫“虛、痰、瘀”的病因病機進行闡述，脾腎虧虛為發病基礎，痰瘀互結為致病因素，導致髓海不足，清竅失養，發為癡呆。膽堿能通路與認知障礙的發生發展密切相關，包括神經遞質乙酰膽堿的缺乏、腦白質病變影響膽堿能通路的網絡連接以及膽堿能抗炎通路等。探討中醫虛痰瘀的病機演變與膽堿能通路發病機制之間的關系，有助于進一步發掘中醫中藥治療在膽堿能通路的作用。

【關鍵詞】 非癡呆型血管性認知障礙 膽堿能通路 乙酰膽堿 腦白質損傷 膽堿能抗炎

Exploring the Effect of Cholinergic Pathway Injury on Vascular Cognitive Impairment no Dementia from "Deficiency， Phlegm and Blood Stasis"/ZHENG Heng， XU Shunjuan， ZHANG Biao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -188

[Abstract] Vascular cognitive impairment no dementia （VCIND） is the early stage of cognitive impairment， and the cognitive impairment has not yet reached the standard of dementia. This paper expounds the etiology and pathogenesis of "deficiency， phlegm and blood stasis" in traditional Chinese medicine. Deficiency of spleen and kidney is the basis of the disease， and the combination of phlegm and blood stasis is the pathogenic factor， which leads to deficiency of marrow sea， loss of clear orifices and dementia. Cholinergic pathways are closely related to the occurrence and development of cognitive impairment， including the lack of neurotransmitter acetylcholine， white matter lesions affecting the network connection of cholinergic pathways and cholinergic anti-inflammatory pathways. A brief discussion on the relationship between the pathogenesis of deficiency， phlegm and blood stasis and the pathogenesis of cholinergic pathway is helpful to further explore the role of traditional Chinese medicine in cholinergic pathway.

[Key words] Vascular cognitive impairment no dementia Etiology and pathogenesis Cholinergic pathway Acetylcholine White matter damage Cholinergic anti-inflammatory

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）指與腦血管疾病相關的認知障礙的范疇 [1]，其范圍可從輕度的認知缺陷，到多灶性認知缺陷，再到嚴重的血管性癡呆。非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）的認知損傷介于正常老化與癡呆之間，是血管性認知障礙的早期階段，并未達到癡呆診斷標準，是VCI的一種亞型[2]。VCI以老年人更加易感，可發生于任何類型腦血管疾病，且病因以卒中最為常見[3]。2020年我國進行的多中心、大規模橫斷面研究顯示，我國癡呆的發病率6.0%，其中阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患病率為3.9%，血管性癡呆（vascular dementia，VD）患病率為1.6%，其他癡呆患病率0.6%，意味著我國每100個60歲以上老年人中就有1、2個患有血管性癡呆，占癡呆病例的15%～30%[4]。近年來，我國已成為腦卒中發病率最高的國家之一[5]，且發病率正以每年8.7%快速上升。一項針對社區599名患者的橫斷面研究表明，在中國卒中后認知功能障礙發生率高達80.97%，其中非癡呆型中風后認知障礙（PSCI-ND）和中風后血管癡呆（PSD）的總患病率分別為48.91%和32.05%[6]。

中醫認為，脾腎虧虛是認知障礙產生的病理基礎，痰、瘀一方面是其病理產物，另一方面又是致病因素。“虛、痰、瘀”三者之間相互影響，脾腎虧虛導致痰瘀互結，痰瘀進一步加重脾腎虧虛，如此循環往復。

VD尚未發現行之有效的治療方法，目前以控制血管危險因素為主，但又是唯一可以預防的癡呆[7]。VCIND作為VCI的早期階段，具有可干預性和可逆轉性，有效識別VCIND對于預防和降低癡呆的發病率具有重要的臨床意義。

1 中醫病因病機

《內經》最早記載本病“上氣不足……故善忘也”，稱之為“善忘”，認為本病是氣血逆亂，神機失用所致。《吳鞠通醫案》提出“中風神呆”概念，是目前關于中風后認知障礙最早的論述。《臨證指南醫案》有“中風初起，神呆遺尿，老人厥中顯然”的記載。在此基礎上，歷代醫家不斷對其病因病機進行補充和完善。歸納其病因病機，不外乎本虛標實，以氣血陰精虧虛為本，痰、瘀為標。

周德生提出“榮氣虛滯”理論，認為本病因榮氣虧虛，正虛邪滯，痰瘀交阻，而致髓減腦消、形神俱損[8]。符為民認為腎精虧虛、髓海不足是發病之本，痰瘀痹阻清竅是發病關鍵[9]。趙建軍提出“髓虛毒損”理論，認為本病瘀血阻滯，脂膏壅塞脈絡，津血互滲，聚為痰涎，痰瘀互阻，毒濁內生，腦髓漸空[10]。馬云枝認為臟腑虧虛、腎精虧損為發病之基礎，痰瘀蒙竅、毒損腦絡為發病之關鍵，三焦樞機不利、氣機不暢為致病之要點[11]。

中醫強調辨證論治，各醫家對其病因病機各抒己見，始終不離臟腑、氣血、痰飲、瘀血、濁毒的虛實理論。本病的產生責之于“虛、痰、瘀”，脾腎虧虛為本，痰瘀阻絡為標，屬本虛標實之證。腦為清竅，若清陽不升，腦髓失于濡養，不榮則空；濁陰不降，或有痰瘀阻絡，導致神竅蒙蔽，而發為本病。

1.1 從虛論之

腎為先天之本，藏精，主骨髓、腦髓， 腦主神明，為“元神之府”。腦神的正常運行得益于腦髓的滋養，腎所藏之精不斷化生，上充于腦，髓海得養，大腦發育健全，則思維敏捷，動作靈巧，故腎精充則神明。同時，脾為后天之本，化生水谷精微，上充養腦髓。《醫學心語》所言：“腎主智，腎虛則導致智不足”。腎精不足，則髓海失盈，故頭腦遲愚而善忘[12]。《醫林改錯》有云“高年無記性者，腦髓漸空”，或因年老腎氣逐漸衰竭，或因脾虛難以化生水谷精微，不能充養腦髓，腦髓失充，發為呆病。

1.2 從痰論之

肺主通調水道，肺氣失宣，水液運行代謝受阻，聚濕成痰。脾為主運化，主升清，清陽得升，濁陰下降，腦竅功能得以發揮。脾虛運化失司，釀生痰濕，痰迷清竅而致呆。肝主疏泄，調暢氣機和周身氣血津液的運行。所謂“郁之既久而成呆”，情志內傷亦可致呆。久郁不解，肝主疏泄功能失常，或致木郁土衰，釀濕成痰，或郁而化火，煉液成痰，痰隨氣升降， 無所不到，一旦痰邪停聚，輕則氣血運行受阻，重則蒙蔽清竅，使心神活動失常，出現神志異常的表現。

1.3 從瘀論之

心主血脈，心氣虛，則氣血運行不暢，導致瘀血阻滯，神機痹阻，發為呆病。肺朝百脈，主治節，若肺氣虛衰，無法輔心行血，血液運行不暢，瘀血內生，阻滯腦絡。《血證論》中有云，“凡心有瘀血，亦令健忘……濁蔽而不明矣”。王清任以補益氣血，溫煦心陽為主的治法，提出代表方補陽還五湯。

1.4 痰瘀互結，蒙蔽清竅

痰和瘀主要是因體內的津液代謝失常而成，積痰瘀血多是因虛致實，陰血不足血行滯澀日久成瘀，陰虧陽亢灼津成痰；結合“痰氣最盛，呆氣最深”及“喜忘者……本有久瘀之血”，中醫學有“治呆無奇法，治痰即治呆”的理論，痰為陰邪，善襲陰位，痰隨氣升，蒙蔽清竅；或痰瘀互結，痹阻清竅，心神無所依靠，而不能識人。

2 膽堿能通路

膽堿能通路（cholinergic pathway，CP）是參與學習、情感、記憶等認知活動的重要結構基礎[13-14]。Liu等[15]發現VCIND患者膽堿能通路在疾病早期已受損，提示膽堿能通路損害與認知功能減退密切相關。Damodaran等[16]認為膽堿能系統與慢性腦低灌注所致認知功能缺陷中起重要作用。

2.1 乙酰膽堿缺乏

膽堿能神經元所釋放的乙酰膽堿（ACh）是與認知功能關系密切[17]。ACh的水平決定機體的認知能力，ACh由原料膽堿和乙酰輔酶A（CoA）在乙酰膽堿轉移酶（ChAT）的作用下合成，同時又可被膽堿酯酶（AChE）水解呈膽堿和乙酸。在腦血管事件發生后，出現腦缺血缺氧狀態，丙酮酸生成減少，CoA生成減少，進而導致ACh合成不足，出現認知障礙。動物實驗中，給予血管性癡呆大鼠擬膽堿能藥物乙酰膽堿含量有所上升，大鼠學習記憶能力改善，說明了血管性認知功能的下降與中樞膽堿能的缺乏密切相關[18]。

ACh受體有毒蕈堿型和煙堿型兩種類型，在調節中樞神經遞質等與認知功能有關。α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）是煙堿型乙酰膽堿受體中最豐富的一種，在海馬和皮質中表達，維持各種神經元功能，與認知注意和學習記憶機制密切相關[19-20]。研究表明，大鼠前額皮質α7nAChR參與工作記憶和參考記憶，海馬高密度的α7nAChR參與空間記憶或空間信息的儲存。

AChE這個關鍵性的酶在維持膽堿能代謝系統正常功能上至關重要，測定腦內膽堿酯酶的活性可判斷腦內乙酰膽堿含量的變化。膽堿酯酶抑制劑通過抑制AChE，以減少突觸間隙乙酰膽堿的降解，增加乙酰膽堿在突觸處的濃度，改善認知功能。一項納入12項研究的meta分析為多奈哌齊改善認知功能的療效提供了支持[21]。盡管多奈哌齊的效果很小，而且在沒有其他治療方法的情況下，但該meta分析支持在VCI患者中使用多奈哌齊，這與AHA/ASA關于在VCI患者中使用多奈哌齊增強認知能力的建議一致[1]。

2.2 腦白質損傷

腦白質作為大腦皮質處理信息的補充，其損傷會影響膽堿能通路的網絡連接[22]，是導致老年人認知障礙的重要因素[23]，主要表現為執行功能和視空間功能受損。MRI腦白質高信號代表的腦白質損傷（white matter lesions，WMLs）被認為是VCI的主要影像學表現之一[24]，主要已修改表現為腦小血管病以及年齡相關的腦白質退行性變性。

2005年Bocti等[25]提出的膽堿能通路高信號評分（CHIPS）是一種半定量影像學評估WMH的方法。閆超群等[26]通過評估發現VCI在不同階段均存在膽堿能通路的白質病變，且其病變嚴重程度與認知功能呈負相關。趙坤英等[27]發現CHIPS總分與輕度認知功能障礙患病風險相關，提示其認知功能障礙可能與膽堿能通路的缺血損傷有關。腦白質髓鞘的病變對認知的損傷有一定的作用[28]。屈劍鋒等[29]發現膽堿能通路損害的程度與深部腦白質高信號顯著相關，提示合并嚴重深部腦白質病變的急性腦梗死患者更容易出現嚴重的皮層膽堿能通路的損害，而腦白質病變的嚴重程度會增加血管性認知障礙的發生風險。

2.3 膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）是近年發現的一種快速、直接的神經-免疫調節通路[30]。在CAP中，迷走神經活動增強使ACh合成及分泌增加，釋放到組織間隙的ACh主要作用于α7nAChR發揮調控免疫炎癥反應、新生血管的生成以及細胞的增殖和凋亡從而改善認知障礙[31]。

除神經元外，α7nAChR在多種免疫細胞以及神經膠質細胞等中也有表達[32]。α7nAChR在治療外周器官炎性疾病的應用如膿毒癥、缺血再灌注損傷已得到證實[33]。α7nAChR激動劑通過上調α7nAChR水平并誘導缺氧誘導因子1-α和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，可能通過促進皮動脈形成和大腦皮層毛細血管，有效減輕永久性大腦中動脈閉塞大鼠的腦缺血損傷[34]。

3 中醫“虛、痰、瘀”與膽堿能通路損傷相互關聯

3.1 脾腎虧虛，髓海不足，痰瘀互結，乙酰膽堿含量降低

中醫認為，脾腎虧虛貫穿疾病的始終。一方面，脾腎虧虛導致腦髓先天生成和后天化生不足，分布在中樞神經系統的乙酰膽堿具有維持著突觸間的神經功能的傳遞作用，合成不足，導致含量缺乏，神經功能傳導障礙，從而影響認知功能。

另一方面，脾腎虧虛導致體內營養物質不足，臟腑功能減退，氣血津液運行不暢，則致氣虛、痰聚、血瘀， 諸病理因素損傷脈絡，與不穩定性斑塊的形成密切相關[35]。不穩定性斑塊阻于腦絡出現腦血管事件，進一步影響乙酰膽堿的合成及膽堿能通路的缺血性損傷。針對病因病機，治療多選用開竅藥、補益藥、活血化瘀藥。張莉莉等[36]對常用于治療老年癡呆的石菖蒲、熟地黃、黃芪等13味中藥的化學成分數據庫進行篩選，選出6個得分最高的化合物與AChE活性位點處的氨基酸有不同程度的相互作用，可成為抑制AChE的先導化合物。范雯等[37]發現補腎活血方可增加神經元損傷導致的腦內ACh含量，改善認知功能。

3.2 年老腎衰，氣血空虛，痰瘀互結，腦白質損傷

研究發現腦白質病變的病理性發病與年老腎衰，氣血虛虧相關。無形之痰與有形之瘀阻于腦絡，痰瘀互結，形成病理產物，而病理產物又作為一種新的致病因素影響腦竅，腦血管中血液循環受阻，影響血管內皮功能，導致慢性腦缺血/低灌注損傷，從而損傷腦白質。這與任甫卿等[38]發現腦白質損傷患者的中醫證型分布以痰瘀滯絡證為主一致。

4 中西醫預防和治療

VCI預防策略的關鍵是VCIND的早期識別和風險因素的管理。VCI的危險因素分為不可改變和可改變兩種。其中不可改變的，包括年齡增長、女性性別和父母癡呆家族史；可改變的風險因素，包括生活在農村環境、受教育年限較少、獨居、婚姻狀況以及一些心腦血管危險因素。雖然年齡仍然是VCI首要的危險因素，但血管危險因素排在第二位，而血管危險因素是可控的，最有力的證據支持高血壓、高血脂和糖尿病的影響[39]。無論何種危險因素，最終導致患者的認知功能出現持續性的下跌，最終呈現癡呆狀態。

VCIND作為一種臨床前狀態，其發展具有雙向性，既可自行緩解，又可進展為血管性癡呆或混合型血管性癡呆。VD尚未發現行之有效的治療方法， 目前以控制血管危險因素為主，但又是唯一可以預防的癡呆。VCIND作為VCI的早期階段，具有可干預性和可逆轉性，有效識別VCIND對于預防和降低癡呆的發病率具有重要的臨床意義。

目前，西醫在VCI的藥物治療上尚未有明確的指南推薦，尤其是VCIND以認知訓練等非藥物治療，研究發現運動療法、音樂療法、芳香療法等對認知功能也有一定的改善[40]。中醫中藥對診治VCI具有很好的臨床價值。研究表明，一些中藥單藥、復方制劑能夠改善患者的認知功能。臨床上常用的中藥單藥有石菖蒲、遠志、黃芪、人參、丹參等，以益氣活血祛痰為主；中藥復方有通竅活血湯、當歸六黃湯、地黃飲子、補陽還五湯等，中成藥銀杏制劑、醒腦靜注射液、麝香保心丸、銀丹心泰膠囊等在臨床觀察中也有一定的療效。除了口服中藥治療外，針灸治療也在臨床上被應用。《靈樞·刺節真邪》記載針刺治療該病：“瀉其有余，補其不足，陰陽平復”。針刺治療以達到醒腦開竅、調補脾腎、化痰行瘀的作用，多選用陽經和頭頸部為主，注重遠近結合、補瀉兼施，常取百會、大椎、四神聰等頭部穴位以激發陽氣，醒神開竅。

隨著疾病譜的變化，認知功能障礙已經成為老年醫學的重要命題，發病率高，臨床療效差，治療棘手。VCIND作為一種可逆的認知障礙類型，主張早期識別和早期干預，對控制病情惡化非常重要。若VCI患者的認知功能出現持續性的下跌，最終呈現癡呆狀態，無法實現生活自理和健康保護，需要投入更多的衛生資源到家庭看護、養老護理等，大大增加了家庭和社會的經濟負擔和護理壓力。目前，西醫發病機制有待探尋，治療尚無循證醫學支持，且一些藥物不良反應明顯，中醫中藥診治VCI有不少臨床報道，但樣本量偏少，遠期療效觀察的研究不多，中醫中藥的作用機制研究欠深入，中西醫診治VCI的方案仍需進一步探索。

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