環境污染與IgA腎病的研究進展

歐陽彥,謝靜遠

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腎臟科,上海交通大學醫學院腎臟病研究所,上海 200025)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是全球范圍內最常見的腎小球疾病,也是我國最常見的原發性腎小球疾病之一[1]。其亞洲發病率高于歐美地區,約占我國腎活檢診斷腎小球疾病的36.8%～54.3%左右[2]。IgAN臨床表現多樣,從無癥狀鏡下血尿到急進性腎小球腎炎,患者往往合并高血壓及不同程度蛋白尿,預后異質性大。一項來自英國的登記研究顯示,超過80%IgAN患者將在10年內發展成為終末期腎病(end-stage kidney disease,ESKD)[3]。既往研究顯示,IgAN患者如基線腎功能較差、合并高血壓或尿蛋白較多,其腎病進展的風險常較高[4]。此外,IgAN進展還受到遺傳[5]及病理因素[6]的影響。近年來,環境和生活方式對腎病進展的影響越來越受到重視。

由于全球工業化和城市化的加速,環境污染日益嚴重,環境污染對健康的影響已成為全球挑戰。環境污染每年可導致約900萬人死亡,占全球每年死亡人數的六分之一[7]。除了死亡,近年研究發現,環境污染可能導致蛋白尿和慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)進展[8]。由于腎小球腎炎是我國CKD和ESKD的主要原因,環境污染是否會影響腎小球腎炎的發生和發展備受關注。南方醫院的研究顯示,21世紀初(2004～2014年)我國膜性腎病的發生率明顯升高,平均每年增高13%。進一步對這些患者的PM2.5暴露情況進行分析,發現PM2.5暴露的時間和空間分布特點與膜性腎病關聯,提示PM2.5可能是膜性腎病增多的原因之一[9]。作為我國乃至世界最常見的腎小球腎炎,IgAN與環境污染的關系也值得深入探討。瑞金醫院的研究顯示,無論腎穿刺前還是腎穿刺以后的PM2.5暴露,與IgAN患者腎病進展獨立相關,提示環境污染對IgAN預后有不良影響,該發現對于我國慢性腎臟病的防治具有重要意義[10]。本文總結IgAN與環境污染物暴露(包括空氣污染、水污染和其他環境風險因素)之間的流行病學證據及潛在的作用機制。

1 空氣污染

空氣污染物是懸浮在空氣中的氣體成分與固體和液體顆粒的復雜混合物。顆粒物作為空氣污染物的主要成分,包括煤炭、汽油和柴油等燃料燃燒產生的固體顆粒,對動物和人類健康造成的不良影響最大[11～13]。顆粒物一般按其平均空氣動力學直徑分為PM10(直徑<10 μm)、PM2.5(直徑<2.5 μm)或超細顆粒物(UFPs,直徑<0.1 μm)。在人體中,空氣動力學直徑小于5 μm的微粒更有可能沉積在肺的支氣管和肺泡中。尤其,PM2.5可能會進入血液循環,導致全身炎癥、氧化應激和遠處器官的損傷[14]。此外,其他空氣污染物如一氧化氮和一氧化碳,主要來自道路交通和工業燃料燃燒,硫基產品的工業生產則是二氧化硫的主要來源[14];而臭氧是紫外線與氮氧化物和揮發性碳氫化合物相互作用的產物。有研究發現,對流層或地面臭氧(由大氣中的揮發性有機物和氮氧化物發生光化學反應形成)與腎臟疾病之間存在關聯[15,16]。在各種空氣污染物中,PM2.5與CKD發生發展的關聯被逐漸證實:美國一項大型隊列研究發現,在248萬無腎臟病既往史的退伍軍人中,PM2.5暴露水平每增加10 μg/m3,eGFR下降30%和進展至ESKD風險增加26%～28%[17]。另一項669名老年男性的隊列研究中,1年的PM2.5暴露水平每增加2.1μg/m3,eGFR降低1.87 ml/(min·1.73m2)(95%CI:-2.99～-0.76),且eGFR年下降斜率增加0.60 ml/(min·1.73m2/年)(95%CI:-0.79～-0.40)[18]。

IgAN是我國最常見的腎小球腎炎,預后異質性大,為探索PM2.5對IgAN進展影響,瑞金醫院開展多中心隊列研究,納入1979例原發性IgAN患者,通過衛星遙感氣溶膠數據估計IgAN患者PM2.5暴露水平。PM2.5的暴露量分別用分類變量、連續變量和時變變量進行描述。該研究應用Cox回歸模型分析PM2.5暴露與IgAN患者發生腎衰之間的關聯,并校正人口學參數、基線臨床病理參數、治療藥物、心血管危險因素,社會經濟學參數等混雜因素。研究發現,我國不同地區患者的PM2.5暴露水平各不相同,北方IgAN患者的PM2.5暴露量高于南方患者;PM2.5暴露水平與同區域ESKD發生率相關。進一步分析發現,校正多種臨床、病理、治療參數后,腎活檢前/后PM2.5暴露的年平均濃度每增加10 μg/m3,ESKD發生風險增加14%。研究結果提示PM2.5是IgAN患者進展ESKD的獨立危險因素[10]。此外,同時Gd-IgA1高血清水平和PM2.5高暴露量的患者進展至 ESKD 風險,較兩者均低的患者增加 3.80 倍;進一步分析血清 Gd-IgA1 水平在不同PM2.5暴露水平中對患者進展ESKD的影響,發現低PM2.5亞組中,血清Gd-IgA1高水平組與低水平組的ESKD進展風險無顯著差異(HR=1.67,95%CI:0.45～6.25,P=0.44),高PM2.5組中,盡管是臨界統計學意義,血清Gd-IgA1高水平患者進展至ESKD的風險明顯升高(HR=3.91,95%CI:0.88～17.28,P=0.07),提示血清 Gd-IgA1和PM2.5可能存在協同作用。

PM2.5引起腎臟損傷的機制假說主要分為兩個方面:間接損傷作用和直接毒性效應。一方面,細胞培養和動物研究顯示,短期(數天)和長期(數月至數年)的PM2.5暴露可能導致機體中促炎癥細胞因子的升高、氧化應激和/或內皮功能受損、血管緊張素/緩激肽系統失衡等方面的不良影響,從而引發腎臟損傷,包括腎小球硬化、血管損傷以及腎小管萎縮[19,20]。另一方面,空氣污染物中微小成分可進入血液循環,沉積在人體腎臟,產生直接的毒性效應。一項對健康志愿者進行的研究顯示,吸入的惰性金納米粒子(PM2.5模型)在數分鐘內就能在尿液中檢測到。這一納米粒子模型提示PM2.5可能被腎小球過濾,導致直接腎組織損傷[21]。

2 水污染

一系列重金屬、全氟化合物、殺蟲劑、工業碳氫化合物和病原體是常見的水污染物,通過飲食和飲用水、吸入甚至皮膚接觸進入人體來影響健康。其中,重金屬被認為是對人類健康的最大威脅,因為其在環境中具有持久性[22]。其中,砷、鎘、鉛、汞等是研究較多的水傳播重金屬,可致腎臟損傷:①砷:流行病學研究表明,飲用水中高濃度的砷與CKD發生及進展至ESKD有關[23～25];②鎘:主要損傷腎小球和近端腎小管,以系膜細胞吸收為主要方式[26]。長期接觸鎘可通過多種機制導致腎損傷,包括氧化應激、抑制DNA損傷修復和細胞凋亡[27～29];③鉛:既往研究發現鉛暴露與CKD發生和eGFR下降相關[29,30]。鉛在腎臟中蓄積可能導致轉化生長因子-β表達和脂質過氧化反應,從而引起腎小管間質病變和纖維化[31,32];④汞:慢性接觸汞已被證明會誘發腎功能障礙,但汞與CKD關聯的流行病學證據有限[33。急性汞暴露可導致腎小管上皮細胞壞死和低分子量蛋白尿[34]。在動物模型中,汞可能誘發自身免疫異?；罨?表現為T細胞依賴性的B細胞活化、以及在腎臟形成免疫復合物沉積物[35]。有研究發現慢性汞暴露導致的CKD中最常見為膜性腎病[36]。

為探索多種重金屬暴露與IgAN發生風險的關聯,一項隊列研究采用匹配病例對照設計(1∶3),納入160例IgAN患者和480例健康對照者。該研究利用電感耦合等離子體質譜法,測量砷、鉛、鉻、錳、鈷、銅、鋅和釩的血漿水平,并運用條件邏輯回歸模型評估單個金屬物質與IgAN風險之間的關聯。研究結果顯示,除銅外,所有重金屬與eGFR降低呈非線性關系。在多金屬模型中,砷(OR=3.04,95%CI :1.66～5.57 )和鉛(OR=4.70,95%CI :2.47～8.97)與IgAN風險呈正相關,提示金屬暴露與IgAN發生風險存在關聯。然而,這一發現仍需外部驗證來進一步證實[37]。

3 其他污染物

其他與CKD發生風險相關的污染物:①全氟烷基和多氟烷基物質(PFAS):作為人造的持久性化學物質,PFAS被廣泛用于消防泡沫、食品包裝等領域。研究發現,PFAS可增加CKD發生風險,且與eGFR下降相關[38～40];②三氯乙烯和四氯乙烯:多用作工業脫脂劑和干洗劑,主要接觸途徑是吸入環境或室內空氣以及攝入受污染的飲用水。流行病學和動物研究表明,這些化學物質具有腎毒性[41,42];③殺蟲劑:接觸途徑包括飲用受污染的地表水或井水。有研究發現殺蟲劑應用可能與eGFR下降有關[43]。

而在IgAN領域,有研究發現二氧化硅可能與其發病有關:有報道發現1例男性患者因工作接觸二氧化硅,同時出現ANCA血管炎和IgAN,提示職業環境污染暴露與腎臟疾病可能存在關聯,以及二氧化硅的免疫刺激作用[44];另一項病例報道發現,一位男性患者長期接觸二氧化硅,后出現IgAN及矽肺癥狀,提示同時出現腎臟和肺部疾病可能暗示有相同的誘因(如環境因素)誘導IgA合成和肺部免疫系統激活[45]。

綜上,環境污染物如PM2.5、重金屬等可引起腎臟炎癥反應和氧化應激,導致腎臟疾病發生和進展。但目前環境污染物對特定腎臟疾病,比如IgAN的致病機制研究尤為缺乏。將來應研究不同環境污染物引起腎臟損害的機制,并研究相關的治療靶點,這將對IgAN的防治具有重要意義。