補體激活與IgA腎病:機制解析與潛在治療

李先治,朱 厲

(北京大學第一醫院腎內科,北京大學腎臟疾病研究所,衛生部腎臟疾病重點實驗室,教育部慢性腎臟病防治重點實驗室,北京 100034)

IgA腎病是全球最常見的原發性腎小球腎炎,我國是高發國,占腎活檢原發性腎小球疾病的 40%～60%。該病主要發病于青壯年,呈慢性進展的特點,其特征性病理表現為以IgA分子為主的免疫復合物在腎小球系膜區沉積。IgA腎病是一種由遺傳和環境因素共同影響的復雜性疾病,患者臨床和病理表現多樣,包括無癥狀性血尿、蛋白尿、高血壓和急性腎小球腎炎等。盡管研究眾多,但其確切的發病機制至今尚未明確,其中補體系統的異常調控及活化被認為是IgA腎病發生、發展過程中的重要影響因素之一。近年來,在IgA腎病領域開展了眾多研究,探討補體系統異常在IgA腎病中的作用,IgA腎病中補體的激活和調控機制,以及在臨床試驗中評估以補體為靶點的新藥治療效果。本文將從補體系統異常在IgA腎病發病機制中的作用,IgA腎病中補體的激活和調控機制,以及IgA腎病中靶向補體的干預三方面來闡述目前我們對IgA腎病中補體系統異常的認識和了解。

1 補體系統異常在IgA腎病發病機制中的作用

IgA腎病發病機制未完全闡明,目前學者普遍認同的是四重打擊學說[1],即患者產生O-糖基化異常的IgA1分子,在循環中被抗糖抗體識別并結合,形成循環含IgA1免疫復合物,繼而沉積在腎臟腎小球系膜區,激活系膜細胞,引起系膜細胞增殖,細胞因子和趨化因子的產生和分泌,誘發腎臟炎癥反應,最終引起腎臟組織受損。補體成分C3是IgA腎病患者腎臟組織中最常見的伴隨IgA沉積的分子,累及高達90%的IgA腎病患者[2],在不同患者中,腎小球C3的沉積強度也不盡相同,提示IgA腎病中存在腎臟局部補體激活。

補體系統是人體天然免疫的重要組成部分,起到防御病原微生物和清除體內受損組織和細胞的功能,但補體的激活是把“雙刃劍”,它在清除“異己”的同時,如果不能獲得有效的調控,也將造成組織的損傷。腎臟是特別容易受到補體損傷的器官,許多腎臟疾病,包括C3腎小球病,狼瘡性腎炎和IgA腎病等都伴隨有補體引起的腎組織損傷[3,4]。

補體系統是由40多種蛋白組成的蛋白酶級聯反應體系,包括補體成分蛋白(C3,C5等)、補體調節蛋白(CFH,CFI等)和補體受體蛋白(C3aR,C5aR等)[5]。目前公認的補體系統激活途徑包含經典途徑、替代途徑和凝集素途徑。

多項觀察性研究表明,IgA腎病患者腎臟組織中存在補體成分[6,7]。既往我們團隊對60例IgA腎病患者腎組織進行的研究發現,替代途徑補體激活在IgA腎病中最為常見,累及了87%的患者。其次,凝集素途徑補體激活發生在約58%的患者身上,而經典途徑的激活則相對較少,僅見于15%的患者[8]。另外,其他團隊也通過質譜檢測在IgA腎病患者的腎小球系膜區中檢測到了多種補體蛋白,進一步確認了腎臟局部存在的補體激活[9]。此外,多個團隊的研究也證實,腎小球系膜區C3沉積的強度,即腎臟局部的補體激活程度,與腎臟病理Oxford評分,腎臟炎癥水平和IgA腎病預后等密切相關[10,11]。

除了腎臟組織,IgA腎病患者的循環和尿液中也有諸多補體激活的證據。例如,德國研究者發現IgA腎病患者血液中補體激活裂解片段C3a顯著升高,而循環中完整C3因為過度消耗而減少[12]。此外,我國臺灣的研究者也報道了IgA腎病患者循環中替代途徑裂解片段Ba水平升高,進一步證實了補體替代途徑的重要性[13]。我們團隊也對IgA腎病患者尿液中多種補體蛋白進行了檢測,先后發現患者尿液中C3a、C5a、MBL、Bb、sC5b-9均隨病理損傷的嚴重程度而顯著升高[14,15]?？偟膩碚f,來自世界各地的諸多研究證據均表明補體激活深度參與IgA腎病發病和進展。

2 IgA腎病中補體的激活和調控機制

盡管當前我們對于IgA腎病中補體激活的確切分子機制了解尚不完整,但已有多項研究為我們提供了相關線索。我們團隊的觀察性研究發現,IgA腎病患者腎組織中的IgA和C3沉積強度之間存在顯著正相關,且患者循環中的IgA水平越高,其腎組織中C3的沉積強度也越高,這一發現提示了腎組織中IgA的沉積是補體激活的一個觸發因素[7]。在被動IgA輸注的大鼠模型中,當實驗性注射多聚IgA分子至大鼠體內時,腎小球系膜區出現IgA和C3的沉積[16]。類似的情況也在小鼠模型中觀察到,當使用干酪乳桿菌細胞壁萃取物(LCWE)誘導小鼠體內IgA水平升高并引發腎臟沉積時,腎小球系膜區同樣檢測到IgA和C3的共沉積[17]。此外,在體外培養的原代人腎小球系膜細胞體系中,使用含IgA1復合物刺激后,也觀察到明顯的補體激活[18]。另外,由于IgA腎病患者的IgA1分子存在O-糖基化異常,有研究發現這種糖基化異常的IgA1分子與凝集素MBL和collectin 11的結合力均顯著增強,并呈劑量依賴性[8]。這些研究發現證明系膜沉積的含IgA1分子復合物能夠啟動替代途徑補體激活,而其中糖基化異常的IgA1分子,可通過凝集素途徑誘發補體激活。

IgA腎病的全基因組關聯分析研究發現,包含補體調節蛋白H因子及其5個相關蛋白的編碼基因的1q32區域在多個種族人群中與IgA腎病的發病易感性相關[19]。H因子是補體替代途徑激活過程中的一個重要的負性調控蛋白,H因子作用于C3轉化酶環節,既可抑制C3轉化酶形成,又能促進已形成的C3轉化酶的解離,并且能輔助I因子將補體活化過程中需要的重要成分C3b裂解成iC3b,C3d,C3dg等小片段[20]。H因子在液相和細胞表面均能發揮負性調控作用[21]。在染色體上,H因子(CFH)、H因子相關蛋白3(CFHR3)、H因子相關蛋白1(CFHR1)、H因子相關蛋白4(CFHR4)、H因子相關蛋白2(CFHR2)和H因子相關蛋白5(CFHR5)共6個基因串聯排列。這個基因組區域相對不穩定,在漫長的進化過程中,該區域出現了多次內源性復制事件,因此,H因子及其相關蛋白之間具有高度的序列同源性[22]。目前H因子的研究較多,它由20個SCR結構域構成,其中SCR1-4發揮補體活化的負性調節功能,SCR19-20發揮與C3b和細胞表面的粘附功能[23]。雖然H因子的5個相關蛋白功能尚不十分清楚,但其結構上都具備一個區別于H因子的統一特點,雖具有與C3b和細胞表面的粘附的功能域,但缺乏催化調節功能域。因此,它們能夠與H因子競爭性結合C3b,但不發揮補體負性調節功能,因此間接促進補體激活[24]。國內外多個研究團隊已對H因子及其相關蛋白開展研究,英國和西班牙的研究者分別發現IgA腎病患者循環CFHR1水平升高,而且這一變化與疾病進展相關[25,26]。在腎組織方面,英國研究者檢測到CFHR1和CFHR5的沉積,并且這些沉積強度與疾病進展相關[27]。我們團隊研究發現CFH、CFHR3和 CFHR1的遺傳變異影響補體活化,進而與IgA腎病的易感性相關,而CFHR5的罕見變異也可參與對IgA腎病的遺傳易感性,且循環CFHR5水平升高是 IgA腎病進展的獨立危險因素[20,28,29]。上述研究發現進一步支持了IgA腎病中H因子及其相關蛋白綜合調控補體激活的理論構想。

3 IgA腎病中靶向補體的治療

近年來,隨著諸多研究逐漸揭示補體系統在IgA腎病中的重要作用,臨床上已開始嘗試靶向補體系統不同環節的干預。首要提及的是靶向C5的依庫珠單抗(重組人源型C5單克隆抗體,Eculizumab),它于2007年首次獲批上市,用于治療多種疾病,包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經脊髓炎,隨后又研發出其長效制劑Ravulizumab。盡管目前僅有少數使用依庫珠單抗治療重癥IgA腎病的病例報道,但結果顯示治療后患者的尿蛋白水平下降,腎功能得以穩定[30],然而也有1例腎移植后復發的患者使用依庫珠單抗治療無效,研究者認為可能是治療時機偏晚[31]。

目前,一系列靶向不同環節阻斷補體激活的新藥物正在IgA 腎病中開展臨床試驗。Avacopan(CCX168),一種C5a受體1(C5aR1)選擇性小分子抑制劑,在國外已被批準用于治療ANCA相關小血管炎,目前正在IgA腎病中開展II期臨床試驗,公開的結果顯示,大多數接受治療的患者尿蛋白水平得到改善[32]。Narsoplimab(OMS721)則是一種靶向凝集素途徑MASP2的單克隆抗體,II期臨床試驗的初步數據顯示,最初4名接受Narsoplimab治療的IgA腎病患者尿蛋白水平明顯降低,然而,后續的試驗治療效果并不明顯[33],且近期公布Narsoplimab 的III期臨床實驗失敗,這可能與只有部分患者而不是所有患者腎臟均出現凝集素途徑補體激活有關。另一種藥物是靶向B因子的小分子化合物Iptacopan(LNP023),根據在2023年國際腎臟病會議公布的II期臨床試驗結果,接受Iptacopan治療的IgA腎病患者在6個月后尿蛋白下降41%[34],療效顯著,引起廣泛的關注。

此外,還有幾種正在IgA腎病中開展II期臨床試驗的新藥物,如已在陣發性睡眠性血紅蛋白尿的治療上取得很好效果的C3的環肽[35],還有針對B因子的反義寡核苷酸,針對C5的小干擾RNA等。然而這些相關試驗的結果尚未公布。我們期待這些新藥能給IgA腎病患者帶來更好的治療效果。

綜上所述,IgA免疫復合物在腎臟沉積后,會啟動替代途徑和凝集素途徑,進而引起補體系統的激活,參與IgA腎病的發病和進展。補體H因子及其相關蛋白在IgA腎病補體激活調控中扮演關鍵角色。目前,多種靶向補體激活的新藥正在IgA腎病中開展臨床研究,初步結果展現出喜人潛力。因此,靶向補體系統的IgA腎病治療策略前景可觀,值得期待。