生物制劑在IgA腎病中的應用及進展

樊心妍,唐迅子,王 暢,劉 虹

(中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科,湖南 長沙 410011)

IgA腎病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎[1],其典型腎臟病理特征是以IgA為主的免疫復合物沉積于系膜區(qū),伴或不伴C3沉積。IgA腎病好發(fā)于中青年人群,臨床表現(xiàn)多種多樣,20%～30%IgA腎病患者在20～25年內(nèi)終將進展為終末期腎病,因此也是導致終末期腎病(ESKD)最常見的病因之一[2]。

目前,IgA腎病治療目標是延緩疾病進展,雖然已有針對IgA腎病的藥物上市,但絕大部分患者主要治療策略仍然集中在非特異性支持治療上,包括使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑控制血壓、減少蛋白尿[3]。然而,盡管優(yōu)化了RAAS抑制劑的治療方案,但仍無法有效降低部分患者蛋白尿水平,隨著時間的推移,逐漸進展至腎功能衰竭。生物制劑是應用生物技術制成的抗體或抑制劑的重組產(chǎn)物。近年來,隨著對發(fā)病機制研究的深入,生物制劑在腎臟病中廣泛應用,越來越多針對 IgA腎病的生物制劑也在不斷涌現(xiàn),并展現(xiàn)出了良好的治療前景。在這篇綜述中,我們根據(jù)IgA腎病的發(fā)病機制,從漿細胞耗竭、靶向B細胞刺激因子、補體活化、IgA蛋白酶以及脾臟酪氨酸激酶抑制劑等幾個方面總結了目前新型生物制劑在IgA腎病中的應用以及最新進展,并深入探討其療效及安全性。

1 漿細胞耗竭相關藥物

IgA腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明,較權威的病因假說仍然是四重打擊學說[4]:該假說認為,在感染等誘因下,循環(huán)中半乳糖缺陷型 IgA1 (Gd-IgA1)水平升高并誘發(fā)抗Gd-IgA1抗體生成,抗原抗體復合物形成并廣泛沉積于腎小球系膜區(qū),激活補體系統(tǒng),引發(fā)系膜細胞增生,腎小球炎癥損傷。患者循環(huán)中Gd-IgA1或抗Gd-IgA1抗體的增加與IgA腎病進展的風險增加相關,因此,耗竭產(chǎn)生抗Gd-IgA1抗體的相關免疫細胞可能是一種潛在的治療方法。由于目前已知的漿細胞耗竭療法在許多由自身抗體介導的腎臟疾病中具有良好療效[5],這為IgA腎病治療提供新思路。

1.1 CD20單抗利妥昔單抗是第一代靶向B細胞CD20受體的人鼠嵌合型單克隆抗體。一項開放式多中心研究,隨機選擇了34例經(jīng)活檢證實的IgA腎病成年患者,分為利妥昔單抗治療組和非利妥昔單抗治療組,試驗結果表明,利妥昔單抗在基礎治療的基礎上未能進一步顯著減少蛋白尿或改善腎功能。利妥昔單抗治療IgA腎病療效不佳的原因一方面可能是利妥昔單抗未能降低血清中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的水平;另一方面是黏膜免疫的參與在IgA腎病的進展中發(fā)揮了重要作用,因此降低了B細胞耗竭治療的有效性[5]。

一項在腎移植術后患者中的回顧性隊列研究,將64例經(jīng)活檢證實為腎移植術后復發(fā)的IgA腎病患者分成常規(guī)標準治療組和常規(guī)標準治療聯(lián)合利妥昔單抗治療組,在3.8年的隨訪中,常規(guī)標準治療聯(lián)合利妥昔單抗治療組患者有8例(38%)在治療12個月后達到完全緩解(尿蛋白<250 mg/d),而常規(guī)標準治療組中沒有患者能在治療12個月后達到完全緩解,提示利妥昔單抗可能對腎移植術后復發(fā)的高風險IgA腎病有潛在的良好療效[6],但具體機制有待深入研究。

另外,有病案報道1例對利妥昔單抗過敏的IgA血管炎患者在糖皮質(zhì)激素治療基礎上接受奧法木單抗治療后,尿蛋白顯著下降(<250 mg/d)且腎功能恢復正常[7]。奧法木單抗應用于IgA腎病治療尚無報告,因此需要更多的隨機對照臨床試驗進一步評估其在IgA腎病中的療效和安全性。

1.2 CD38單抗CD38是一種在成熟漿細胞上表達的跨膜糖蛋白,Felzartamab是一種針對CD38的人類單克隆抗體,通過靶向CD38從而耗竭CD38+漿細胞,同時保留漿細胞其他重要功能,最終達到改善患者預后的目的。Felzartamab與CD38+/CD20-漿細胞的結合可能通過兩種互補的作用機制(MOA)引起細胞殺傷,包括自然殺傷細胞介導的抗體依賴性細胞毒(ADCC)和抗體依賴細胞介導的巨噬細胞吞噬作用[8]。目前針對疾病進展高風險IgA腎病患者的II期臨床試驗(NCT05065970)正在進行中。另一種人源化抗CD38單克隆抗體達雷妥尤(Daratumumab)雖在難治性狼瘡腎炎中展現(xiàn)出一定療效[9],但目前尚無達雷妥尤治療IgA腎病的相關臨床研究。

1.3 蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)通過抑制蛋白酶體耗竭漿細胞,已被美國FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤,其作用機制是抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子kappa B(NF-κB)并通過錯誤折疊的蛋白反應誘導骨髓瘤細胞的凋亡[10]。有報道稱,NF-κB的表達與IgA腎病組織損傷有關[11],因此,使用硼替佐米抑制NF-κB激活來治療IgA腎病可能是治療IgA腎病的新靶點。一項試點臨床試驗(NCT01103778)納入8例IgA腎病患者,予以硼替佐米治療,8例患者中有3例蛋白尿完全緩解,1例蛋白尿部分緩解,所有受試者均都能夠耐受4劑硼替佐米治療,在1年的監(jiān)測期間,沒有觀察到機會性感染或死亡。研究者推測硼替佐米可能通過抑制NF-κB的表達以及Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生而發(fā)揮治療IgA腎病的作用[12]。

2 B細胞刺激因子靶向藥物

血清B細胞活化因子(B cell-activating factor,BAFF)和增殖誘導配體(A proliferation-inducing ligand,APRIL)是腫瘤壞死因子家族配體,是 B 細胞穩(wěn)態(tài)的兩個重要因素。BAFF和APRIL均與跨膜激活劑和鈣調(diào)節(jié)劑親環(huán)素相互作用因子(TACI)以及B細胞成熟抗原 (BCMA)兩個受體結合,BAFF還與第三種受體BAFF受體結合,以上三種受體都在B族細胞中表達;APRIL還能與細胞外基質(zhì)或漿細胞等細胞表面的硫酸肝素蛋白多糖 (HSPG)結合,參與B細胞和漿細胞的存活、成熟、增殖和分化,它們同時參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制,包括IgA腎病。IgA腎病患者血清BAFF水平顯著高于對照組,與系膜細胞增殖和節(jié)段性腎小球硬化的嚴重程度呈正相關[13]。另外,IgA腎病患者血漿中的APRIL水平明顯升高,且與蛋白尿水平呈正比,腎小球濾過率呈反比[14]。有研究表明,在IgA腎病患者血清中顯著升高的BAFF 和APRIL水平與Gd-IgA1抗體的表達增加呈正相關[15]。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn),直接抑制BAFF和/或APRIL可能可以通過降低Gd-IgA1抗體水平來有效誘導IgA腎病緩解。

2.1 APRIL單克隆抗體藥物IgA腎病患者血漿APRIL水平顯著升高,并誘導產(chǎn)生大量Gd-IgA1,二者呈正相關。多項研究顯示,在IgA腎病小鼠模型中,可通過拮抗APRIL以降低致病性IgA的水平,而腎小球IgA沉積減少,可有效改善腎小球系膜增生和硬化以及蛋白尿[16]。VIS649是一種人源化的單克隆IgG2抗體,通過特異性抗原表位靶向中和人APRIL,從而抑制APRIL介導的B細胞活化。目前已在臨床前研究和健康受試者的I期研究(NCT03719443)中顯示其良好的安全性及耐受性[17]。新近公布的Ⅱ期臨床試驗中期對72例患者分析結果顯示,VIS649治療9個月較安慰劑組降低蛋白尿43%,同時能顯著穩(wěn)定腎功能[17],這些數(shù)據(jù)提示VIS649作為IgA腎病的治療藥物的可能性。另外,BION-1301一種新型人源化抗APRIL單克隆抗體,在治療IgA腎病的Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(NCT03945318)數(shù)據(jù)顯示,BION-1301 治療后患者尿蛋白水平在第 24、52 和 100 周分別較基線降低48.8%、66.9%和 71.0%,Gd-IgA1在第52和88周分別降低超過70%和超過 80%,顯示了良好的療效。同時可觀察到IgA和IgM持續(xù)降低,但IgG降低幅度較小,但未增加嚴重不良事件,顯示了良好的安全性及耐受性[18]。

2.2 BAFF單克隆抗體BAFF也被稱為B淋巴細胞刺激劑(BLyS),其血清水平異常升高與多種自身免疫性疾病密切相關,包括IgA腎病。Blisibimod是一種針對可溶性和膜性BAFF的單克隆抗體,一項II/III期臨床試驗研究(NCT02062684)中期結果顯示,Blisibimod治療組患者蛋白尿有所下降,而安慰劑組患者的蛋白尿卻穩(wěn)步上升,并一直持續(xù)到第96周,同時,Blisibimod治療組患者外周血B細胞水平、免疫球蛋白水平和尿蛋白與肌酐比(UPCR)較對照組顯著下降。貝利尤單抗(Belimumab)是人IgG1單克隆抗體,可與BAFF特異性結合,阻斷可溶性BAFF與其受體在B細胞上結合,抑制B細胞增殖分化,起到治療作用[19]。貝利尤單抗在活動性狼瘡性腎炎患者治療中取得了良好療效[20]。目前,應用貝利尤單抗治療IgA腎病的2期臨床研究(EudraCT編號:2017-004366-10)正在進行,以了解貝利尤單抗在IgA腎病中的安全性和有效性。

2.3 BAFF和APRIL雙靶點單克隆抗體阿塞西普(Atacicept)(NCT02808429和NCT04716231)是一種可溶性TACI-免疫球蛋白融合蛋白,可同時抑制BAFF和APRIL介導的B細胞類別轉(zhuǎn)換。最近阿塞西普ORIGIN IIb期研究(NCT04716231)結果顯示在116名IgA腎病患者中合并75/150 mg劑量組在第24周時通過UPCR評估的蛋白尿變化與基線相比平均降低31%(P=0.037);150 mg劑量組的蛋白尿水平與基線相比減少33%(P=0.047)。第36周時,與安慰劑組相比,阿塞西普組觀察到蛋白尿的進一步減少、eGFR變化穩(wěn)定以及GD-IgA1持續(xù)降低。泰它西普是APRIL及BAFF的受體穿膜蛋白活化物與IgG的Fc段融合蛋白,可以同時阻斷BAFF與B淋巴細胞結合及APRIL與漿細胞結合,從而在一定程度上抑制IgA1、IgG及IgM的產(chǎn)生(NCT04291781和NCT04905212)。泰它西普治療 IgA腎病患者的多中心Ⅱ期臨床試驗目前已經(jīng)完成,該研究結果顯示,每周注射泰它西普240 mg,治療24周后較對照組相比循環(huán)IgA下降47%,蛋白尿平均下降49%,腎功能較對照組也明顯延緩[21],提示泰它西普可能有助于減少高風險IgA腎病患者的蛋白尿,降低IgA腎病的進展風險,有望成為IgA腎病治療的新選擇,其多中心III期臨床試驗正在進行中。

3 補體系統(tǒng)的調(diào)控

補體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,補體活化在IgA腎病發(fā)病機制中發(fā)揮作用。IgA腎病患者腎小球中C3沉積常常預示著更嚴重的臨床癥狀、更差的組織病理學特征和較差的腎臟預后[22]。替代途徑是IgA腎病中主要的補體級聯(lián)激活劑,也是 C3 沉積的主要原因。替代途徑蛋白,如胰蛋白酶、FH、FHR1和FHR5與進展性IgA腎病相關[23]。特定凝集素途徑蛋白的腎小球沉積,如甘露聚糖結合凝集素(MBL)、L-ficolin、MBL相關絲氨酸蛋白酶(MASP)1/3和C4d沉積也參與IgA腎病的進展,MBL和L-ficolin在腎小球的沉積與更明顯的組織學損傷以及蛋白尿的明顯增加有關[24]。Gd-IgA1的致病免疫復合物可激活替代途徑和凝集素途徑,導致膜攻擊復合物C5b-9的產(chǎn)生,通過白細胞介素(IL)-6和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1的產(chǎn)生誘導系膜細胞凋亡和腎小球炎癥[25]。此外全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病易感基因位于補體活化的調(diào)控區(qū)域[26]。因此,補體活化關鍵因子不僅有助于識別可能發(fā)展為進展性IgA腎病的患者,而且通過不同途徑的補體抑制,還可能成為預防和減輕IgA腎病腎小球損傷的有效方法。

3.1 替代途徑抑制劑Iptacopan (LNP023)是一種口服、選擇性、可逆的B因子抑制劑,可阻斷替代途徑C3和C5轉(zhuǎn)化酶的活性,從而抑制替代途徑以及經(jīng)典和凝集素途徑的放大。多個臨床試驗(NCT03373461、NCT04557462和NCT04578834)已經(jīng)評估了LNP023在原發(fā)性IgA腎病患者中的安全性、耐受性和有效性。在II期試驗(NCT03373461),LNP023治療90天(200 mg/次,每日2次)后的中期分析顯示,與安慰劑組相比,LNP023組患者的尿蛋白減少了23% (P=0.038)。同時,LNP023治療的患者eGFR基本穩(wěn)定,而安慰劑組eGFR平均下降3.3 ml/(min·1.73 m2),表現(xiàn)出持續(xù)的抗蛋白尿和穩(wěn)定腎功能作用[27]。此外,在服用LNP023后,包括血漿Bb、血清Wieslab和尿液C5b-9在內(nèi)的替代途徑生物標志物在服藥后6個月內(nèi)均受到持續(xù)抑制。III期研究APPLAUSE (NCT04578834)目前正在研究LNP023是否可以延緩疾病進展和改善臨床結果。IONIS-FB-LRx是一種補體因子B信使核糖核酸(CFB mRNA)的反義抑制劑,其II期臨床研究(NCT04014335)旨在評估IONIS-FB-LRx治療成人原發(fā)性IgA腎病的有效性和安全性正在進行中。另外,APL-2是C3活化的抑制劑,可以阻止C3裂解為C3a和C3b。一項關于APL-2在IgA腎病、狼瘡性腎炎、原發(fā)性膜性腎病以及C3腎小球病變患者中的II期研究(NCT03453619)也正在進行中。

3.2 凝集素途徑抑制劑Narsoplimab (OMS721)是一種人源化單克隆抗體,靶向凝集素途徑的關鍵效應酶MASP-2,可抑制凝集素補體途徑的激活。一項II期研究(NCT02682407)的中期分析顯示,在8例進展性IgA腎病患者中,OMS721治療31～54周時患者24小時蛋白尿排泄量顯著(61.4%)減少,eGFR穩(wěn)定,且具有良好的耐受性[28]。此外,目前ARTEMIS-IGAN III期研究(NCT03608033)旨在評估OMS721在超過1 g/d蛋白尿的IgA腎病患者中的安全性和有效性正在進行中。

3.3 終末通路的抑制在IgA腎病中有C5b-9在系膜沉積的報道。有研究顯示,IgA腎病患者尿、腎臟C5a及腎臟C5aR的表達與腎活動性損傷和嚴重程度呈正相關[29]。因此,通過抑制腎臟補體依賴性炎癥,靶向終末補體途徑的成分可能作為IgA腎病治療的新靶點。Avacopan (CCX168)是一種口服活性小分子,可選擇性拮抗C5aR,已對其在接受RAAS阻斷治療的IgA腎病患者中的療效進行了評估(NCT02384317),在為期12周的Avacopan治療結束時,7名受試者中有3名的UPCR改善了50%,并有3名受試者的UPCR≤1 g/g,顯示出UPCR斜率的改善[30]。多個正在進行的II/III期臨床試驗針對的是C5的下游因子。Eculizumab是一種選擇性抗C5的重組人源化單克隆抗體,可以抑制C5的裂解,從而減少C5a的釋放和MAC的形成。有文章報道了進展性IgA腎病患者接受Eculizumab治療的病例,治療期間患者的腎功能得到明顯改善,對進展期IgA腎病患者及早使用Eculizumab治療,可能會通過阻斷補體介導的腎臟炎癥而產(chǎn)生有益的效果,然而仍需更多的研究以評估該藥物的臨床療效[31]。Ravulizumab,一種Eculizumab衍生的長效C5阻斷抗體,其II期試驗(NCT04564339)以評估在IgA腎病患者中的療效和安全性正在進行研究。此外,Cemdisiram (ALNCC5),一種靶向C5的小干擾RNA,也正在IgA腎病高風險進展患者的II期研究中進行測試(NCT03841448)。基于這些發(fā)現(xiàn),補體活化調(diào)控可能是治療IgA腎病的靶點,仍需進一步明確補體激活的機制以及對腎小球炎癥和損傷的程度。

4 IgA蛋白酶

表達于髓細胞上的FcαRI (CD89)和表達于系膜細胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(CD71)是兩種重要的IgA受體,含有IgA1的免疫復合物被轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶-2捕獲,從而導致系膜細胞活化和腎小球病變[32],它們與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展以及慢性演變過程相關。因此,開發(fā)有效的IgA1蛋白酶來溶解系膜IgA沉積物為治療IgA腎病提供了可行性。

IgA1 蛋白酶由流感嗜血桿菌等致病菌分泌,可特異性裂解人類 IgA1 的鉸鏈區(qū)使 IgA1 失活,具有選擇性切割人IgA1免疫復合物的潛力。多項研究已經(jīng)證實了細菌IgA蛋白酶在體外和體內(nèi)降解人IgA1的能力。在α1KI-CD89Tg小鼠IgA腎病模型中,IgA蛋白酶可以減少IgA復合物的系膜沉積,減少循環(huán)中的IgA1和IgA1-sCD89復合物,同時C3沉積、CD11b+浸潤細胞和纖維蛋白水平也顯著降低[33]。因此,IgA1蛋白酶可能通過減少IgA腎病中含有Gd-IgA1復合物的沉積來減輕腎小球損傷。最近,Xie等構建了一種名為Fc-AK183的重組融合蛋白,該融合蛋白由來自共生菌的IgA蛋白酶和人IgG Fc融合而成,IgA腎病嚙齒類動物模型中,Fc-AK183能夠長期清除循環(huán)和系膜沉積的IgA以及C3[34]。盡管如此,它在IgA腎病患者中的應用還有待進一步的臨床實踐。

5 脾臟酪氨酸激酶抑制劑

脾臟酪氨酸激酶是一種細胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸激酶,在造血細胞(主要是B細胞和髓細胞)中高度表達[35]。一項體外研究報告發(fā)現(xiàn),藥理抑制脾臟酪氨酸激酶 能顯著減少 IL-6 和 IL-8 等促炎細胞因子的產(chǎn)生,以及IgA1誘導的人類系膜細胞的增殖,而這些都是 IgAN 患者腎小球炎癥起始過程中公認的事件[36]。Fostamatinib是一種口服脾臟酪氨酸激酶前體藥物抑制劑,正在進行II期SIGN臨床研究(NCT02112838)[37],研究顯示用藥后24周100 mg劑量組的單次尿蛋白-肌酐比值(sPCR)vs基線值sPCR為842 vs 1828 mg/g;150 mg劑量組sPCR vs 基線值sPCR為1299 vs 1878 mg/g,兩組均觀察到蛋白尿的減少,盡管差異不顯著。另外,在研究期間,試驗組患者eGFR沒有顯著變化。這些結果表明Fostamatinib在IgA腎病患者中的療效仍需進一步研究,這也可能是一種針對系膜自身抗體產(chǎn)生和下游炎癥反應的新型治療方法。

6 總結與展望

IgA 腎病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病。其病因是多因素的,臨床和組織病理學特征各不相同,個體之間臨床表現(xiàn)和預后具有巨大異質(zhì)性。隨著對IgA腎病發(fā)病機制的深入了解,世界范圍內(nèi)開展的臨床試驗正在進一步評估針對發(fā)病機制治療方法的安全性和有效性。由于大多仍處于臨床研究階段,迫切需要更多的基礎和臨床研究來推進其未來的應用。