膠質(zhì)瘤乏氧的影像學(xué)研究進展

王雪華,陳旺生

【關(guān)鍵字】 膠質(zhì)瘤; 乏氧; 磁共振成像; 灌注加權(quán)成像; 正電子發(fā)射計算機體層成像

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤,侵襲力強且惡性程度高,治療后易復(fù)發(fā),預(yù)后差[1]。膠質(zhì)瘤的乏氧狀態(tài)一直以來是研究的熱點及難點,不僅因為乏氧程度與惡性程度及生物學(xué)活性有關(guān),且影響著腫瘤的放化療療效,對改善腫瘤的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義[2]。傳統(tǒng)檢測乏氧方法有創(chuàng)且重復(fù)性差,影像學(xué)檢查是一種安全無創(chuàng)的手段,能夠以更客觀的證據(jù)進行評價,在膠質(zhì)瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。本文就膠質(zhì)瘤乏氧的影像學(xué)研究進展進行綜述,為其臨床治療規(guī)劃提供客觀依據(jù)和指導(dǎo),改善膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。

膠質(zhì)瘤乏氧的生物學(xué)概述

缺氧是惡性腫瘤重要的特征之一,可促進腫瘤惡性生物學(xué)行為進展且增加放化療抵抗性。缺氧主要由于腫瘤的快速增殖所需耗氧量增加,導(dǎo)致需氧量供不應(yīng)求[3]。乏氧現(xiàn)象的出現(xiàn)與微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損及血管功能異常密不可分,以血流灌注、擴散和貧血最為重要,包括血流不足引起的灌注異常、擴散距離增加引起的氧含量不足、貧血性缺氧由腫瘤相關(guān)或治療性貧血引起的血液氧運輸能力降低引起。缺氧與細胞增殖及凋亡、血管生成、代謝和腫瘤免疫反應(yīng)等生物學(xué)行為密切相關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)被認為是低氧促進腫瘤惡性進展的主要轉(zhuǎn)錄因子,主要表現(xiàn)在:①缺氧通過HIF-1α上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),VEGF促進內(nèi)皮細胞增殖與血管通透性相關(guān),此外VEGF通過抑制樹突狀細胞成熟,導(dǎo)致細胞毒性T細胞失活;還通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞和髓源性抑制細胞誘導(dǎo)免疫抑制,從而逃脫免疫監(jiān)視[4];②促進糖酵解以供應(yīng)于腫瘤細胞快速增長所需的能量,即所謂的瓦博格效應(yīng);③近年來,越來越多的研究揭示了鐵輕鏈蛋白(hypoxia induced ferritin light chain,FTL)與惡性腫瘤的關(guān)系[5],FTL是新的乏氧反應(yīng)基因,該基因在缺氧條件下呈時間依賴性增加,HIF-1α通過直接與FTL啟動子區(qū)HRE-3結(jié)合調(diào)控FTL表達。而FTL通過調(diào)控AKT/GSK3β/β-catenin信號通路調(diào)控促進其上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,增強了膠質(zhì)瘤的遷移和侵襲等生物學(xué)行為。

低氧通過減弱放射線對DNA的損傷作用,抑制HIF的降解,促進其他細胞基因的產(chǎn)生,使其對放化療的敏感性大幅度下降,導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生,讓其適應(yīng)在低氧情況下的侵襲特性,更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,最終降低治療效果。其耐藥機制包括腫瘤異質(zhì)性、免疫逃逸、基因超突變、腫瘤激活選擇性拼接等[6]。低氧環(huán)境下細胞分裂有效上調(diào),為腫瘤細胞擴散提供了途徑,缺氧是一個有效扭曲進化速度的坩堝,加劇腫瘤的異質(zhì)性[7]。

總之,乏氧被認為是腫瘤惡性進展和治療耐藥的主要因素之一,了解相關(guān)的代謝機制以及進展過程在臨床治療評估中發(fā)揮著重要作用。隨著越來越多的乏氧基因及機制被發(fā)現(xiàn),以此為靶點的治療勢必成為未來研究的熱點。

膠質(zhì)瘤乏氧成像的方法

早期測量組織氧濃度的方法包括:①缺氧內(nèi)在標記物(如HIF-1、碳酸酐酶(carbonic anhydrase IX,CA-IX)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporter, Glut)、VEGF等免疫組化染色方法,目前以檢測HIF-1最為常用;②Eppendorf極譜氧微電極測量技術(shù)(POEs)通過直接侵入測量來確定PO2在腫瘤中的分布情況[8],但該技術(shù)由于侵襲性及重復(fù)性差,現(xiàn)很少應(yīng)用于臨床。另有學(xué)者通過體外使用生物還原性缺氧標記物(如吡莫尼唑)的技術(shù)[9],在細胞內(nèi)需要以某種方式對感興趣的組織進行采樣,用吡莫尼唑進行標記,低氧環(huán)境下硝基咪唑分子被硝基還原酶降解,與細胞大分子結(jié)合后并被困在細胞內(nèi),最后通過吡莫尼唑抗體行免疫組化測量該分子得出氧濃度。作為術(shù)前評估,這些方法不僅有創(chuàng)還可能改變腫瘤內(nèi)環(huán)境,降低療效,在臨床上應(yīng)用受限。因此,發(fā)展無創(chuàng)且能實時動態(tài)評估腫瘤乏氧狀態(tài)的方法是必然趨勢。

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的不斷發(fā)展,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各種腫瘤的體外和體內(nèi)缺氧成像取得了重大進展,不僅可以提高腫瘤治療的監(jiān)測效能,還可以實時監(jiān)測腫瘤乏氧狀態(tài),具有無創(chuàng)且安全方便等特點。

1.氧攝取分數(shù)成像

氧攝取分數(shù)(oxygen extraction fraction,OEF)指當血流流經(jīng)腦組織時從中攝取氧百分比,反映了腦組織對氧的利用率,是腦缺氧的重要參數(shù)之一,廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前,OEF的獲取方法有PET及MRI,隨著MRI技術(shù)的進展,已經(jīng)開發(fā)了幾種基于MRI的方法來測量人腦中的OEF,包括基于血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)的方法、基于T2的方法和基于相位的方法[10]。

第一類方法是通過大靜脈內(nèi)T2弛豫時間將其轉(zhuǎn)換為靜脈血氧飽和度(Yv),然后計算出OEF,在此基礎(chǔ)上,有學(xué)者通過應(yīng)用T2弛豫自旋標記成像(T2-relaxa-tion-under-spin-tagging ,TRUST)技術(shù),標記來回的靜脈和靜態(tài)組織的信號,通過簡單的對照標記相減獲取只含有靜脈血流信號;然而與其他基于T2的方法相似,該技術(shù)由于空間分辨率差,只能測量大靜脈血管的血氧飽和度來估計總體OEF值而難以實現(xiàn)定量乏氧區(qū)域。第二類方法是利用相位圖像來檢測靜脈血和周圍組織之間的磁敏感差異,其可以擴展到小靜脈從而得到OEF的區(qū)域值。近年來,新興的定量磁敏感圖(quantitative susceptibility map-ping ,QSM)的出現(xiàn),使得體素水平上獲得磁化率絕對值成為可能。Fan等[11]通過QSM技術(shù)測量腦卒中患者的OEF,同時評估OEF與灌注狀態(tài)的相關(guān)性,結(jié)果表明隨時間變化,QSM可以量化患者的OEF。

BOLD-MRI原理:當順磁性的血紅素鐵與氧結(jié)合時電子構(gòu)型發(fā)生改變,血紅素復(fù)合物的總自旋磁矩變?yōu)榱?當血紅素鐵釋放氧氣時,它會恢復(fù)到順磁性狀態(tài)。因此,血紅素鐵的磁性狀態(tài)可用作血氧水平的生物標志物,基于脫氧紅細胞中血紅素復(fù)合物的這些變化,組織中的血管網(wǎng)會改變磁場信號,改變程度取決于血氧水平,這種現(xiàn)象構(gòu)成了BOLD對比度的基礎(chǔ)[12]。通過BOLD技術(shù)量化后得出OEF,OEF一旦量化,再結(jié)合腦血流量(cerebral blood flow,CBF),根據(jù)菲克原理計算出腦氧代謝率( cerebral metabolic rate of oxygen,CMRO2) 。Christen等[13]建立大鼠膠質(zhì)肉瘤模型后行BOLD磁共振成像,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅靠參數(shù)T2*確定氧合狀態(tài)遠遠不夠,需要額外測量值,如宏觀場不均勻性和血容量分數(shù),該測量值對BOLD磁共振成像準確評估組織氧合不可或缺。由于其微創(chuàng)性目前僅限用于動物,未來能否應(yīng)用到其他腫瘤模型中研究缺氧,還有待論證。Tth等[14]對45例膠質(zhì)瘤患者基于BOLD-MRI方法計算膠質(zhì)瘤患者的相對氧攝取分數(shù)(relative oxygen extraction fraction,rOEF),rOEF由橫向弛豫率(T2WI、T2*WI)和腦血容量(cerebral blood volume,CBV)計算得出,而后rOEF 圖通過視覺和感興趣體積分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與免疫組織化學(xué)的結(jié)果一致,但在分析rOEF圖時必須考慮鐵沉積、出血和磁化率偽影等混雜因素,這需要在未來研究中加以解決。Hirsch等[15]認為rOEF 測量基于T2、T2*及CBV的獨立量化,當受到其他因素影響時(如鐵沉積)會縮短T2*,且CBV靜脈分數(shù)的絕對量化很難實現(xiàn),不可能真正定量測量rOEF,有必要進行大量的臨床試驗進一步驗證。最近一項新的臨床前試驗使用膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型進行BOLD-MRI,然后分析模型中的缺氧區(qū)域,并與免疫組化結(jié)果相比較,結(jié)果支持BOLD-MRI與原位小鼠模型中哌莫硝唑測量缺氧相關(guān)的假設(shè)[16]。Cho等[17]提出基于時間演變聚類分析(cluster analysis of time,CAT)提高定量磁化率圖譜和定量血氧水平依賴成像(QSM+qBOLD或QQ)的聯(lián)合模型,采集5例缺血性腦卒中患者圖像,按照有無CAT的情況重建基于QQ的OEF和CMRO2,結(jié)果表明,CAT顯著降低了基于QSM+qBOLD的OEF的噪聲誤差,CAT顯著提高了基于QSM+qBOLD的OEF和CMRO2映射圖譜的準確性。吳迪等[18]利用腦氧代謝成像新技術(shù)“CAT-QQ”探討健康人群衰老進程中的腦氧代謝變化規(guī)律,結(jié)果證實CAT-QQ技術(shù)可以評估腦氧代謝參數(shù),聯(lián)合3D-pCASL技術(shù)能夠?qū)】等巳红o息狀態(tài)下的腦氧代謝及腦血流灌注進行精準測量。Zhang等[19]通過研究32例先兆子癇女性,利用QSM+qBOLD技術(shù)量化OEF,結(jié)果表明該技術(shù)生成的全腦和區(qū)域OEF值與金標準測量一致。

目前,OEF成像在測量血氧飽和度方面有廣闊的應(yīng)用前景,是最新的成像技術(shù),單一的序列存在自身劣勢,而不同序列相互結(jié)合效果更佳,目前該技術(shù)被廣大學(xué)者應(yīng)用于評估腦血管等疾病的乏氧,未來該技術(shù)是否能更好地應(yīng)用于腫瘤乏氧有待更多臨床研究證實。

2.灌注加權(quán)成像

灌注加權(quán)成像(perfusion weight imaging,PWI)將一定時間內(nèi)毛細血管床的血流量進行可視化,能夠非侵入性了解腫瘤內(nèi)部的血流動力學(xué)特性,由于腫瘤生長迅速誘導(dǎo)腫瘤血管快速增殖,新生血管仍不能提供足夠的氧稱為慢性乏氧,而腫瘤的營養(yǎng)血管突然灌注異常導(dǎo)致腫瘤細胞廣泛乏氧稱為急性乏氧,通過了解微循環(huán)對評估氧含量具有重要意義,PWI包括CT和MRI的灌注成像,后者常用于腦氧代謝的測量和評估。MRI灌注加權(quán)成像的方法包括動脈自旋標記(arterial spin labelling,ASL)、基于T2動態(tài)磁敏感增強磁共振(dynamic susceptibilitycontrast MRI,DSC-MRI)與基于T1動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)[20]。灌注成像通過多參數(shù)評估乏氧,為其臨床治療規(guī)劃提供客觀依據(jù)及指導(dǎo)。

DCE-MRI能夠提供腫瘤感興趣區(qū)的重要生理和代謝信息,使用藥代動力學(xué)模型提供功能參數(shù),通過注射對比劑后,計算與定量模型相結(jié)合得出參數(shù)值來評估病變組織血供與細胞間隙之間對比劑交換,相關(guān)參數(shù)包括Ktrans、Ve、Vp和 Kep(Ktrans:反映血液灌注和血管通透性;Ve:細胞外血管外空間容積分數(shù);Vp:血漿體積分數(shù);Kep:對比劑回流率),參數(shù)之間的關(guān)系為:Kep=Ktrans/Ve,最后通過參數(shù)值評估組織血管通透性及乏氧狀態(tài)。HIF-1是重要的乏氧誘導(dǎo)基因,由HIF-1a及HIF-1b兩部分亞基組成,氧分壓正常時,脯氨酰羥化酶將HIF-1a亞基羥基化;缺氧情況下,HIF-1a在細胞核中累積并與HIF-b形成功能性HIF,導(dǎo)致羥基化被阻止。HIF-1a在大多缺氧微環(huán)境中已得到驗證,多項研究通過HIF-1a的免疫組化作為病理金標準,以驗證DCE-MRI評估腫瘤缺氧的可行性和準確性。潘紅利等[21,22]采用DCE-MRI技術(shù)研究SD大鼠原位C6膠質(zhì)瘤模型中灌注參數(shù)與腫瘤乏氧狀態(tài)之間的相關(guān)性,結(jié)果顯示第3、4周的膠質(zhì)瘤模型瘤內(nèi)HIF-1α與Ktrans、Ve值之間存在負相關(guān),而與第2周的Ktrans、Ve值之間無明顯相關(guān)性,這可能是由于第2周的膠質(zhì)瘤模型體積相對較小,且此時瘤內(nèi)氧供應(yīng)與氧消耗仍處于平衡狀態(tài),未形成明顯乏氧區(qū)所致;研究證實,不同生長時期瘤內(nèi)的乏氧狀態(tài)與DCE-MRI定量參數(shù)表達之間具有一定相關(guān)性。Hou等[23]通過建立SD大鼠原位C6膠質(zhì)瘤模型,于14、21和28天后分別進行DCE-MRI掃描,分析Ktrans、Ve、Kep、Vp等定量參數(shù)與HIF-1a、增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、CD34免疫組化評分之間的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同時間點的參數(shù)不同,即乏氧程度不同;由此可見,DCE-MRI定量參數(shù)能夠評估大鼠原位膠質(zhì)瘤模型的乏氧狀態(tài)。在此之前Jensen等[24]提出DCE-MRI可以評估膠質(zhì)瘤術(shù)前缺氧和增殖增加的腫瘤區(qū)域,但由于樣本量少,其應(yīng)用受限。另有研究對34例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行DCE-MRI、T1WI、T2WI掃描,結(jié)構(gòu)圖像上顯示出活檢目標和感興趣區(qū)域,經(jīng)過處理圖像后得出每個感興趣區(qū)域的Ktrans、Ve、Vp和Kep等定量灌注參數(shù),在點對點基礎(chǔ)上,對該部位進行無框架立體定向活檢,每個樣本被認為是一個獨立的測量,分析DCE-MRI測量參數(shù)與活檢樣本HIF-1α之間的相關(guān)性,最后發(fā)現(xiàn)兩個成像參數(shù)Ktrans、Ve與HIF-1α的表達相關(guān),結(jié)果表明DCE-MRI參數(shù)是定量評估膠質(zhì)瘤中HIF-1α的有效工具,相關(guān)參數(shù)可作為HIF-1α表達的替代指標[25]。

DCE-MRI通過分析測量參數(shù)與免疫組化中HIF-1α表達的相關(guān)性,從而評估腫瘤的乏氧狀態(tài),由于個體差異,仍需進一步的多中心、大樣本量研究進行驗證。

ASL通過標記動脈內(nèi)H進行成像,通過對流入的血液進行空間選擇性標記來反轉(zhuǎn)其縱向磁化,是一種用于定量測量CBF的非侵入性MRI技術(shù)。由于血流量增加和大量氧合血紅蛋白的存在,ASL可以通過靜脈信號顯示動靜脈分流,有望成為未來臨床檢測動靜脈分流的工具[17]。

DSC-MRI主要依賴于靜脈注射順磁性對比劑時,快速測量瞬時MR信號在通過大腦期間的變化,與其他灌注成像方法相比具有非常好的對比度和噪聲比,提供絕對量化的CBF數(shù)值。腦血流灌注與腦功能密切相關(guān),是大腦生理相關(guān)的最重要參數(shù)之一[26]。

Nabavizadeh等[27]通過分析16例膠質(zhì)瘤以評估不同MR灌注技術(shù)在檢測和量化膠質(zhì)瘤患者動靜脈分流和腫瘤缺氧方面的價值,動靜脈分流導(dǎo)致向腫瘤輸送氧氣水平不同,造成腫瘤缺氧。DSC-MRI可以測量GBM中的組織灌注和受損的微血管系統(tǒng),因此能夠反映腫瘤微環(huán)境。ASL灌注可檢測和量化大腦動靜脈分流,DSC用于分析患者的血流灌注,以確定組織特征,結(jié)果顯示33%患者存在血管分流,且平均缺氧高于無分流組;有與無分流組腫瘤具有不同的DSC灌注曲線特征,DSC灌注曲線的斜率、角度與腫瘤缺氧、Ki-67增殖指數(shù)密切相關(guān),研究結(jié)果表明ASL和DSC灌注曲線分析相結(jié)合可評估膠質(zhì)母細胞瘤的動靜脈分流和腫瘤缺氧;該研究作為前瞻性研究,樣本量小且單一,說服力明顯不足。目前ASL與DSC-MRI主要應(yīng)用于膠質(zhì)瘤術(shù)前分級、進展及預(yù)后方面,關(guān)于該序列應(yīng)用于評估膠質(zhì)瘤乏氧方面的研究較少,未來有待更多學(xué)者進行更深層次的研究,尋找最佳的序列組合,高效監(jiān)測膠質(zhì)瘤乏氧。

3.正電子發(fā)射計算機體層成像

正電子發(fā)射計算機體層成像(positron emission tomography,PET)是定量測量CMRO2的金標準,早期通過吸入15O放射性示蹤劑以及靜脈注射含有15O的H2O量化CBV、CBF、OEF,進一步計算得出CMRO2。有學(xué)者通過對10例創(chuàng)傷性腦損傷患者及10例健康對照組行15O-PET及18F-FMISO成像[28],顯像后測量腦血流量、腦血容量、腦氧代謝、氧提取分數(shù)和腦組織血氧飽和度,并比較其空間分布和生理特性,最后得出創(chuàng)傷性腦損傷后缺氧區(qū)氧擴散梯度增加,且損傷后的組織缺氧并不局限于結(jié)構(gòu)異常的區(qū)域,也可在常規(guī)大血管缺血的情況下發(fā)生。但15O-PET方法可重復(fù)性差,耗時久,且高劑量電離輻射限制了其臨床應(yīng)用[27]。隨著PET的快速發(fā)展,新興PET技術(shù)可顯示放射性核素標記的乏氧顯像劑(如18F、125I、64Cu)在體內(nèi)的分布, 能夠在臨床前和臨床環(huán)境中通過靜脈注射少量放射性藥物來識別局部體內(nèi)低氧血癥, 對氧區(qū)域成像,且能夠進行定量分析,目前是臨床上評估乏氧應(yīng)用最廣泛的成像方法[29,30]。放射性核素在乏氧區(qū)域攝取的機制如下[31]:在氧分壓正常的細胞中,黃嘌呤氧化酶將其硝基基團氧化成自由陰離子,隨后陰離子被氧化排出細胞外;相反,在乏氧情況下,自由陰離子被還原并與細胞內(nèi)大分子物質(zhì)不可逆結(jié)合聚集在乏氧細胞內(nèi)從而顯像。乏氧顯像劑分為硝基咪唑類和非硝基咪唑類,包括18F-FMISO、8F-FAZA、18F-FDG、64Cu-ATSM、18F-FETNIM等。目前,18F-FMISO是臨床上應(yīng)用最廣泛的乏氧顯像示蹤劑[32]。Bekaert等[33]探討了PET乏氧示蹤劑18F-FMISO攝取與其缺氧和血管生成標志物之間的關(guān)系,對33例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行18F-FMISO PET和MRI,根據(jù)有無攝取18F-FMISO乏氧示蹤劑將患者分為兩組,計算18F-FMISO乏氧示蹤劑最大標準化攝取值 (maximum standardized uptake values,SUVmax)作為缺氧指標,手術(shù)后對腫瘤標本進行CA-IX、VEGF和HIF-1α免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)缺氧程度與CAIX、VEGF和HIF-1α的表達有相關(guān)性,結(jié)果證實18F-FMISO可以用于監(jiān)測膠質(zhì)瘤的乏氧情況。Abdo等[34]對9例受試者行18F-FMISO PET,通過光譜分析確定不同程度灌注缺氧,腫瘤-血液比率(tumour-to-blood ratio,TBR)和腫瘤-正常組織比率(tumor-to-normal tissue ratio,TNR)用來量化腫瘤缺氧,結(jié)果顯示光譜分析可以分離每個像素的成分并潛在地識別缺氧。18F-FMISO由于自身的親脂性,導(dǎo)致其在血液中清除率低,藥代動力學(xué)差,加劇其異質(zhì)性改變,這些缺點限制了其在臨床上的進一步應(yīng)用,另有研究表明18F-FMISO PET的低氧顯像應(yīng)在注射后4 h后進行,以獲得更清晰及準確的圖像[35]。

與之相反,18F-FAZA具有高度親水性,清除率高且成像時間快。Mapelli等[36]進行了一項臨床前瞻性研究,對20例高級別膠質(zhì)瘤患者行PET,計算乏氧參數(shù)最大標準攝取值(SUVmax)、平均標準攝取值(SUVmean)和對應(yīng)于攝取18F-FAZA的腫瘤體積(18F-FAZA tumour volume,FTV)SUVmax 40%、50%和60%,根據(jù)TBR的不同閾值(1.2、1.3和1.4)估計缺氧量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乏氧參數(shù)與免疫組織化學(xué)標志物CA-I、HIF及Ki-67表達存在相關(guān)性,證實了18F-FAZA的攝取值可以提示腫瘤的乏氧情況。最近一項研究對17例HGG患者術(shù)前行PWI、dMRI和18F-FAZA PET檢查以分別評估腫瘤血管化、細胞結(jié)構(gòu)和缺氧情況,結(jié)果再次證實了18F-FAZA PET可用于評估和量化乏氧微環(huán)境的異質(zhì)性[37]。在此基礎(chǔ)上,18F-DiFA、18F-HX4親水性及清除率更佳,未來能否應(yīng)用于臨床,值得期待。

乏氧示蹤劑的應(yīng)用越來越廣闊,不僅用于膠質(zhì)瘤乏氧評估,還可用于膠質(zhì)瘤分級及分期、指導(dǎo)治療和評估膠質(zhì)瘤預(yù)后等。Hu等[38]對25例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行18F-FETNIM PET/CT檢查,結(jié)果顯示SUVmax與膠質(zhì)瘤分級呈正相關(guān),且SUVmax高的患者3年總生存率明顯低于SUVmax低的患者,提示SUVmax可對膠質(zhì)瘤進行分級并預(yù)測預(yù)后。越來越多的乏氧示蹤劑正在逐步應(yīng)用于臨床試驗,如18F-FDG、64Cu-ATSM、18F-FETNIM。Gangemi等[39]在一項病例研究中發(fā)現(xiàn),64Cu-ATSM PET/CT結(jié)果與缺氧標志物HIF-1α的表達之間存在高度相關(guān)性,提示64Cu-ATSM可用于檢測膠質(zhì)瘤乏氧。18F-FDG使葡萄糖代謝可視化,缺氧參數(shù)結(jié)合有氧和無氧糖酵解信息,從而更好地了解腫瘤生物學(xué)活性,更有針對性地指導(dǎo)治療;但該示蹤劑適合慢性缺氧的生物學(xué)反應(yīng),對于急性缺氧沒有足夠的時間顯示葡萄糖代謝[40]。

總之,PET是目前最常用來評估腫瘤乏氧的成像方式,相對于MRI提供的血流信息,PET可以提供有氧的具體信息評估腫瘤缺氧、血管生成、增殖、侵襲,還可評估膠質(zhì)瘤等級及預(yù)后。然而目前哪種示蹤劑最適用于乏氧評估還無定論,尋找最佳乏氧示蹤劑應(yīng)用于臨床是亟待解決的問題。

總結(jié)與展望

乏氧是膠質(zhì)瘤惡性特征之一,缺氧引起腫瘤生物學(xué)行為的改變導(dǎo)致侵襲性增加,誘導(dǎo)對放射治療的抵抗,導(dǎo)致預(yù)后不良,有必要尋找可靠且無創(chuàng)的影像技術(shù)來評估腫瘤缺氧。相比于以往的乏氧檢測技術(shù),影像技術(shù)表現(xiàn)出較多優(yōu)點,PET是目前最常用來評估腫瘤乏氧的成像方式,但由于空間分辨率低和電離輻射的原因限制了其臨床應(yīng)用,MRI具有無電離輻射且可無創(chuàng)量化血氧水平等優(yōu)勢。隨著MRI、PET硬件和軟件的快速發(fā)展,示蹤劑的更新?lián)Q代也在逐漸引起人們的關(guān)注,相信未來能提供更精準的乏氧信息,用于指導(dǎo)臨床治療、判斷治療效果及評估預(yù)后。