急性胰腺炎繼發器官功能衰竭患者凝血功能及外周血TIM-3 TAT ACE2水平變化分析

李 軍, 魏國峰, 蔡兆輝, 李海山

(安徽省合肥市第二人民醫院急診科, 安徽 合肥 230011)

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis,AP)是一種常見的急腹癥,可由多種原因引起,包括膽結石、酒精攝入過量等[1]。該疾病主要特征是胰腺的急性炎癥,可能伴隨著局部或全身的炎癥反應,嚴重時會導致多器官功能衰竭。研究表明,AP患者的凝血功能會發生顯著變化,這可能與炎癥過程有關[2]。因此,了解AP患者凝血功能的變化,對于早期診斷、風險評估和治療策略的制定具有重要意義。此外,T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing-3,TIM-3)是調節免疫反應的重要分子,而凝血酶-抗凝血酶復合物(Thrombin-Antithrombin Complex,TAT)是凝血和纖溶系統活性的標志物,血管緊張素轉換酶2(Angiotensin-Converting Enzyme 2,ACE2)則與炎癥和血壓調節密切相關[3-4]。這些分子的水平變化可反映急性胰腺炎的病理生理過程,尤其是在繼發器官功能衰竭的情況下其相關性可能更大。因此,本研究旨在通過分析AP患者凝血功能的變化以及TIM-3、TAT、ACE2等生物標志物的水平,探討這些指標與疾病嚴重程度及繼發器官功能衰竭的關系,為臨床診斷和治療提供新的視角。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究開展時間為2020年8月至2022年8月,研究對象為在我院接受診療的118例急性胰腺炎患者,根據亞特蘭大分級標準[5]對患者的病情嚴重程度進行評價,并據此進行分組:輕度組(n=72)和重度組(n=46),對兩組患者的一般資料情況進行分析,各方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準:① 入組患者均符合《中國急性胰腺炎診治指南》[6]中對急性胰腺炎的診斷標準:上腹部存在持續疼痛;患者的血清淀粉酶、脂肪酶濃度高于正常值3倍;經影像學檢查,腹部病變符合相關急性胰腺炎特征病變。上述診斷標準符合至少兩項即可診斷為急性胰腺炎;② 經亞特蘭大分級標準對患者病情進行評估:患者無器官功能衰竭(基于改良Marshall評分[7]進行評價,評分高于2分即可診斷)及局部或全身并發癥,如急性胰周液體積聚、胰腺壞死性積聚、包裹性壞死或假性囊腫情況為輕癥急性胰腺炎,納入輕度組,如發生器官衰竭或其他局部、全身并發癥為中重癥急性胰腺炎,納入重度組;③ 患者發病至入院時間在24h內;④ 患者神志清楚,可進行溝通交流;⑤ 均為首次發病。排除標準:① 入組前接受大量激素或者抗生素藥物治療患者;② 近期存在抗凝或溶栓治療史;③ 存在多發創傷或大量出血患者;④ 患有血液系統傳播疾病,如艾滋病、梅毒等;⑤ 患者臨床資料不完整。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:標本采集:收集所有患者的空腹靜脈血7mL,然后以3800r/min的速度離心15min,然后收集上清液,隨后立即放入-80℃冰箱內待檢。凝血功能指標:使用德國西門子公司生產的CA510型全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原濃度(FIB)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶原時間國際標準化指數(INR)。使用貝克曼庫爾特生產的LH-750型血細胞分析儀檢測血細胞計數水平,然后根據NLR=中心粒細胞計數/淋巴細胞計數,計算NLR數值。外周血TIM-3、TAT、ACE2水平:使用德國Sysmex公司生產的HISCL-5000型化學發光分析儀檢測TAT水平。TIM-3、ACE2使用酶聯免疫吸附法檢測,試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司。

1.3患者結局及判定標準:根據患者是否繼發器官功能衰竭進行分組:繼發組(n=31)和未繼發組(n=87)。繼發器官功能衰竭診斷標準:患者臨床表現為血壓降低、應激性潰瘍出血、呼吸窘迫、全身出血、心率增快、血尿或無尿癥狀,同時經影像學檢查證實存在肝、腎、胃腸道、心臟及肺部等重要臟器的嚴重功能障礙情況。

2 結 果

2.1輕度組和重度組凝血功能比較:重度組患者的凝血功能指標(PT、INR、APTT和FIB)均高于輕度組(P<0.05)。見表2。

表2 輕度組和重度組凝血功能比較

2.2輕度組和重度組外周血TIM-3、TAT、ACE2水平比較:重度組患者的外周血中TIM-3和TAT水平高于輕度組,ACE2水平低于輕度組(P<0.05)。見表3。

表3 輕度組和重度組外周血TIM-3 TAT ACE2水平比較

2.3繼發組和未繼發組凝血功能指標比較:繼發組患者的凝血功能指標(PT、INR、APTT和FIB)均高于未繼發組(P<0.05)。見表4。

表4 繼發組和未繼發組凝血功能指標比較

2.4繼發組和未繼發組外周血TIM-3、TAT、ACE2水平比較:繼發組患者的外周血中TIM-3和TAT水平高于未繼發組,而ACE2水平則低于未繼發組(P<0.05)。見表5。

表5 繼發組和未繼發組外周血TIM-3 TAT ACE2水平比較

2.5影響患者繼發器官功能衰竭的多因素分析:根據上述結果,以患者是否繼發器官功能衰竭(繼發=1,未繼發=0)為因變量,以上述結果中存在差異的指標為自變量(均為實測值)進行多因素分析。經多因素分析可知,PT、INR、APTT、FIB、TIM-3、TAT、ACE2均會影響患者繼發器官功能衰竭。見表6。

表6 影響患者繼發器官功能衰竭的多因素分析

2.6凝血指標、TIM-3、TAT、ACE2水平對患者繼發器官功能衰竭的預測價值:ROC曲線分析結果顯示,PT、INR、APTT、FIB、TIM-3、TAT、ACE2均對患者繼發器官功能衰竭具有一定預測價值,其AUC值分別為0.846、0.926、0.819、0.862、0.751、0.847、0.858。見表7,見圖1。

圖1 凝血指標、TIM-3、TAT、ACE2水平對患者繼發器官功能衰竭的預測價值曲線

表7 凝血指標 TIM-3 TAT ACE2水平對患者繼發器官功能衰竭的預測價值

3 討 論

器官功能衰竭是AP的一種嚴重并發癥,通常涉及多個系統,包括呼吸衰竭、腎衰竭和循環衰竭等,會加重患者的病情,顯著增加死亡風險[8]。因此,在臨床實踐中,早期識別出可能發展為重癥胰腺炎的患者是至關重要的,這需要依賴于有效的風險評估工具和生物標志物。目前使用的預測工具,如Ranson評分、APACHE II評分等,雖然在一定程度上有助于評估疾病嚴重程度,但在早期準確預測器官功能衰竭方面存在局限。因此,研究者轉向了探究凝血功能的變化,以及外周血中特定生物標志物的水平變化,如TIM-3、TAT和ACE2。相關研究指出,這些指標的改變不僅可反映急性胰腺炎的嚴重程度,而且可能與繼發器官功能衰竭的風險相關聯[9]。

本研究發現,重度AP患者以及繼發器官功能衰竭的患者在凝血功能指標(PT、INR、APTT和FIB)以及外周血中TIM-3和TAT水平方面表現出顯著的異常,同時這些患者的ACE2水平低于輕度組和未繼發組患者。這些結果提示,凝血功能的異常和特定生物標志物的水平變化與AP的嚴重程度和繼發器官功能衰竭的風險密切相關。分析原因為,AP的病理生理過程中,胰腺組織釋放的組織因子和多種炎癥介質觸發了凝血系統的內源性和外源性路徑,導致微血管內大量血栓形成[10]。這種過程不僅會消耗大量凝血因子,還會加劇胰腺組織的局部缺血,形成一種惡性循環。黃鑫[11]的研究表明,AP患者的凝血功能指標普遍高于健康人群,反映出其體內凝血系統的異常激活,在重癥AP 的早期階段,采用抗凝治療可以有效減少壞死性胰腺炎的發生率,縮短住院時間,并顯著改善患者的預后。

TAT能夠有效顯示體內凝血酶的生成量,從而成為衡量凝血激活水平的重要生物標志物。與纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產物等其他生物分子標志物相比,TAT能更準確地揭示早期機體的高凝血狀態[12]。因此,該指標水平與凝血指標機制大致相同,在急性胰腺炎患者中,會明顯上升,且與疾病嚴重程度和繼發器官功能衰竭相關。

Tim-3,作為Tim蛋白家族的一員,在多種細胞類型中,包括CD4+、Th1、Th17、CD8+ T細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞中,發揮著關鍵作用。ZHANG Y等[13]的研究發現,s-Tim-3與炎癥反應有著緊密的聯系。REN等[14]的研究顯示s-Tim-3在膿毒癥的發展中扮演重要角色,它在膿毒癥期間對單核細胞表現出免疫抑制作用。s-Tim-3的出現導致了Tim-3內部平衡的失調,并加劇了患者的膿毒血癥狀況。另有研究表明,在AP的發展中,從輕癥向重癥轉變的關鍵因素之一是凝血功能的障礙和微血栓的形成以及炎癥反應的加劇,這些因素導致胰腺組織的血液供應不足,進而引發組織壞死,由此引發的自胰酶活化導致二次損傷[15]。

ACE2是一種存在于多種組織細胞內的跨膜糖蛋白,尤其在胃腸和肝脾等部位表達,它能夠對抗ACE的效果,起到平衡組織內信號肽的作用。ACE2通過抑制促進血管生成的信號途徑,限制內皮細胞血管的形成。此外,它還能夠通過水解作用產生ACE-血管緊張素,抑制內皮細胞激活血小板,減少血小板的黏附、聚集和釋放,發揮抗血栓形成的作用。同時,ACE2還能促進AngⅡ的降解,幫助血管舒張、降低血壓,從而改善微循環狀態。因此,ACE2在急性胰腺炎患者中,其水平會隨著病情的加重而逐漸減低。

進一步將上述指標進行多因素及預測價值分析,結果顯示,PT、INR、APTT、FIB、TIM-3、TAT、ACE2均會影響急性胰腺炎患者繼發器官功能衰竭,且具有一定的預測價值,提示它們可以作為評估急性胰腺炎患者風險和病情進展的重要工具。

綜上所述,急性胰腺炎患者中,凝血功能異常以及外周血中TIM-3、TAT的升高和ACE2的降低與疾病的嚴重程度密切相關,對急性胰腺炎繼發器官功能衰竭風險有潛在的預測價值。