相關細胞因子對不孕癥的影響分析及育齡期女性子宮內膜異位癥預測模型構建

金鳳梅, 馬清杰, 付久園

(1.河北省承德市中心血站, 河北 承德 067000 2.承德醫學院附屬醫院, 河北 承德 067000)

子宮內膜異位癥是一種常見的婦科疾病,主要指子宮內膜以外出現有生物活性的內膜組織,以月經紊亂、痛經、急性腹痛等為主要臨床表現,可導致患者不孕[1-2]。據統計,育齡期女性子宮內膜異位癥發生率高達10%,且呈逐年上升趨勢,其中約占40%的患者可發生不孕癥,嚴重危害患者生理及心理健康,影響生活質量[3-4]。現階段,臨床治療子宮內膜異位癥的方法較多,包括藥物治療、手術治療等,均可獲得良好治療效果。但治療后患者不孕率仍處于較高水平,如何降低育齡期子宮內膜異位癥患者不孕癥發生率成為醫務人員關注的焦點。因此,越來越多研究人員著手于構建預測模型,通過預測模型提前采取相關干預措施,對提高育齡期女性子宮內膜異位癥患者治療后妊娠成功率具有重要意義。基于此,本研究分析相關細胞因子對不孕癥的影響,并建立育齡期女性子宮內膜異位癥治療后不孕癥預測模型,篩選不孕風險較高的患者,并早期采取相關干預措施,以降低不孕癥發生率。現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象:納入2020年3月至2022年3月醫院108例育齡期女性子宮內膜異位癥患者為研究對象。納入標準:①子宮內膜異位癥符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[5]中相關診斷標準;②接受規范化子宮內膜異位癥治療;③近3個月無避孕藥使用史;④夫妻雙方有生育要求,且性生活正常;⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標準:①既往月經不規律;②合并盆腔慢性炎癥、子宮肌瘤等其他婦科疾病;③近1個月接受激素藥物或免疫抑制劑治療;④男方精液異常;⑤合并卵巢早衰、排卵障礙、子宮腺肌癥、高泌乳素血癥、多囊卵巢等其他不孕因素;⑥合并認知功能障礙、精神或心理異常。

1.2方 法

1.2.1血清學檢測:采集患者月經來潮前7～10d空腹靜脈血2mL,離心(離心速度4000r/min)10min,分離血清,采用Luminex液相蛋白分析系統檢測干擾素(Interferon-beta,INF-r)、白細胞介素-1β(Interleukin -1β,IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor -α,TNF-α)、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。

1.2.2收集患者一般資料及臨床特征:查閱病歷系統收集患者基線資料,包括年齡、結婚時間、體重指數、竇卵泡個數(月經結束后2～3d采用陰道超聲檢查、記錄竇卵泡個數)、子宮內膜異位癥分期(患者腹膜位置病灶較淺,且直徑<1cm記1分;病灶較深且直徑<1cm或病灶較淺但直徑在1～3cm記2分;病灶較深且直徑在1～3cm或病灶較淺但直徑>3cm記4分;病灶較深且直徑>3cm記6分;依據黏膜包裹范圍、粘連程度記4～16分,其中輸卵管完全被包裹記16分,若直腸子宮凹陷完全消失記40分。經檢查評估后得出總分。1～5分為Ⅰ期;6～15分為Ⅱ期;16～40分為Ⅲ期;>40分Ⅳ期)、腹腔手術史(有、無)、病理分型(腹膜型、卵巢型、深部浸潤型)、促排卵治療(接受、未接受)。

1.2.3隨訪妊娠情況:對所有患者進行為期1年的隨訪,觀察自然妊娠情況,將成功妊娠的患者納入自然妊娠組,將未成功妊娠的患者納入不孕組。

2 結 果

2.1育齡期女性子宮內膜異位癥患者自然妊娠狀況:隨訪1年,108例育齡期女性子宮內膜異位癥患者中成功妊娠66例(61.11%),未成功妊娠42例(38.89%)。

2.2自然妊娠組與不孕組基線資料比較:不孕組子宮內膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療的患者占比高于自然妊娠組(P<0.05);兩組年齡、結婚時間、體重指數、竇卵泡個數等差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 自然妊娠組與不孕組基線資料比較

2.3自然妊娠組與不孕組血清學細胞因子水平比較 不孕組IL-1β、IL-18、TNF-α水平高于自然妊娠組(P<0.05);兩組INF-r、IL-6、VEGF水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 自然妊娠組與不孕組血清學細胞因子水平比較

2.4Logistic回歸分析及預測模型構建:將子宮內膜異位癥分期(1=Ⅲ期-Ⅳ期,0=Ⅰ期-Ⅱ期)、促排卵治療(1=未接受,0=接受)、IL-1β、IL-18、TNF-α水平作為自變量,并賦值將育齡期女性子宮內膜異位癥患者不孕癥發生狀況作為因變量(1=不孕,0=自然妊娠),經Logistic回歸分析,結果顯示,子宮內膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療、高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的危險因素(P<0.05),將其帶入回歸方程可得:Logit(P)= -15.285+1.554X1+1.429X2+2.786X3+0.012X4+1.533X5。(X1=子宮內膜異位癥分期,X2=促排卵治療,X3=IL-1β,X4=IL-18,X5=TNF-α)。見表3。

表3 育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的多因素回歸分析

2.5血清學細胞因子預測不孕癥的價值分析:將IL-1β、IL-18、TNF-α水平作為檢驗變量,將育齡期女性子宮內膜異位癥患者不孕癥發生狀況作為狀態變量(1=不孕,0=成功妊娠),繪制ROC曲線(見圖1),結果顯示,IL-1β、IL-18、TNF-α水平對育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥具有一定預測價值(AUC=0.837、0.711、0.779,P<0.05),聯合預測價值更高(AUC=0.864)。見表4。

圖1 血清學細胞因子預測育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的ROC曲線

表4 血清學細胞因子預測不孕癥的價值分析

3 討 論

目前,子宮內膜異位癥的發病機制尚未完全闡明,可能與患者機體免疫功能、環境因素、遺傳等多種因素有關[6]。不孕癥與子宮內膜異位癥密切相關,子宮內膜異位癥患者受疾病因素影響可出現卵巢功能減退、子宮內膜容受性降低、卵泡液/腹腔液微環境改變、盆腔解剖結構改變等多情況,導致不孕癥發生。本研究隨訪1年,統計子宮內膜異位癥患者自然妊娠狀況發現,108例育齡期女性子宮內膜異位癥患者中成功妊娠66例(61.11%),未成功妊娠42例(38.89%),可見不孕癥發生率較高。積極探索與子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的相關因素,并早期采取相關干預措施,對降低不孕癥發生率具有重要意義。

本研究對比自然妊娠組與不孕組基線資料,結果顯示,不孕組子宮內膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療的患者占比高于自然妊娠組,初步表明子宮內膜異位癥分期、促排卵治療與不孕癥的發生存在一定關系;進一步經Logistic回歸分析,結果顯示,子宮內膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療是育齡期女性子宮內膜異位癥發生不孕癥的危險因素。子宮內膜異位癥Ⅰ期-Ⅱ期時患者盆腔解剖結構改變較輕,對卵巢功能、輸卵管功能影響較小,經規范治療后成功妊娠率較高;子宮內膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期時患者輸卵管、卵巢周圍多存在較重粘連,即使采用手術治療也難以完全清除病灶組織,術后復發風險較高,且易再次粘連,不利于輸卵管功能恢復,降低妊娠率[7]。曾湘暉等[8]研究指出,促排卵治療可有效改善子宮內膜異位癥合并不孕癥患者妊娠結局。促排卵藥物能夠有效抑制異位子宮內膜活性,促進異位病灶組織萎縮,為后續超排卵提供良好基礎條件,有助于提高卵子質量[9];此外促排卵治療還可降低卵泡液/腹腔液中毒性細胞因子水平,抑制炎癥反應,改善宮內微環境,提高子宮內膜容受性,減輕卵子損傷,從而提高妊娠率[10]。

細胞因子是重要免疫調節因子,在子宮內膜異位癥伴不孕癥的發生與發展中起到重要作用。細胞因子表達異常與妊娠的多個環節有關,可阻礙卵細胞發育成熟、影響輸卵管傘拾卵功能、干擾精子輸送過程進而導致患者不孕[11]。因此,探索相關細胞因子與子宮內膜異位癥伴不孕癥的關系,對患者的臨床治療具有重要價值。梁毓等[12]研指出,子宮內膜異位癥合并不孕癥患者卵泡液中IL-1β、IL-18表達明顯升高,兩種細胞因子在疾病的發生及發展中起到重要作用。本研究中不孕組IL-1β、IL-18、TNF-α水平高于自然妊娠組,與上述研究結果相似;且經Logistic回歸分析證實,高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的危險因素。子宮內膜異位癥患者腹腔液中存在巨噬細胞增多情況,導致IL-1β、IL-18、TNF-α等相關細胞因子水平升高,其中IL-1β是一種臨床常見促炎細胞因子,可對多種免疫細胞因子產生激活作用,通過自分泌或旁分泌的方式刺激多種炎性介質生成與釋放,在啟動、維持機體炎癥反應中發揮重要組作用,參與子宮內膜異位癥的形成和發展,其水平升高可加重患者病情,增加不孕風險[13]。IL-18屬干擾素γ誘導因子,在先天性免疫、獲得性免疫、炎癥級聯反應過程中發揮重要作用,不僅可激活巨噬細胞、NK細胞、Th1細胞,還可調節Th2和Th17細胞,其水平過高可對卵巢功能產生負性影響,不利于患者受孕[14]。TNF-α水平異常升高可能引起前列腺素大量分泌,造成子宮缺血、缺氧狀態,還可能增強人體對痛覺的敏感性,放大炎性疼痛;高TNF-α水平還可能降低精子活動度,抑制子宮內膜間質細胞蛻膜化,不利于患者受孕[15]。本研究構建關于子宮內膜異位癥患者治療后發生不孕癥的相關危險因素的模型來預測不孕癥發生風險發現,IL-1β、IL-18、TNF-α水平對育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥具有一定預測價值(AUC=0.837、0.711、0.779,P<0.05),聯合預測價值更高(AUC=0.864)。臨床醫務人員可通過觀察IL-1β、IL-18、TNF-α水平,早期識別可能發生不孕癥的患者,篩選出高危患者,并給予合理的促排卵治療及其他助孕措施,以提高妊娠成功率。

綜上所述,子宮內膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療、高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的危險因素,建立的Logistic回歸模型可預測育齡期女性子宮內膜異位癥患者發生不孕癥的可能性,有助于幫助醫務人員識別不孕癥高風險者。