恙蟲病繼發噬血細胞綜合征誤診為布魯氏菌病1例

武 彥, 夏加偉, 張 樂, 沈含章, 李畏嫻, 劉 幸

(云南省昆明市第三人民醫院傳染性疾病臨床醫學中心, 云南 昆明 650041)

恙蟲病(scrub typhus disease)又稱叢林斑疹傷寒,是由攜帶恙蟲病東方體(Orientia tsutsugamushi)的恙螨幼蟲叮咬人體引起的自然疫源性疾病,臨床表現多樣,具有隱匿性。主要流行于東亞和東南亞地區。近年來,我國恙蟲病發病率呈上升趨勢,有從疫區至非疫區發展的趨勢。目前臨床缺乏特異性診斷指標,容易造成誤診,現報道1例恙蟲病繼發噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)誤診為布魯氏菌病,為臨床提供參考。

1 病例報告

患者,男,75歲,農民,漢族,云南省富民縣人,2023年10月17日因“發熱伴頭痛、肌肉酸痛1周。”入院。患者自訴1周前無明顯誘因出現發熱,最高體溫39.0℃,下午及夜間明顯,有畏寒,無寒戰,體溫升高時伴有頭痛,為頭部脹痛,無惡心、嘔吐,伴全身肌肉關節疼痛,具體定位不明確,盜汗,伴全身乏力,有咳嗽、咳痰,咳白色粘痰,有胸悶,無咯血。患者常年生活在農村,有養牛、羊史,當地為布魯氏菌病疫區。外院診斷“布魯氏菌病可能”,建議轉至專科醫院繼續診治,故我科以“發熱待查”收治入院。入院查體:體溫36.6℃,脈搏72次/min,呼吸18次/min,血壓93/54mmHg,心臟未聞及病理性雜音,心律齊。腹平坦,腹軟,全腹無壓痛及反跳痛,腹部未觸及包塊,肝濁音界在右側第五肋間,肝臟不大,脾臟Ⅰ度腫大。神志清楚,喘息貌,口唇紫紺,頸軟,無抵抗,雙側瞳孔等大等圓,直徑約3mm,對光反射存在,雙側腹股溝可觸及數枚豌豆大小淋巴結,質硬,活動可,無壓痛,余淋巴結未觸及,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及少量濕啰音,四肢關節無畸形,無活動障礙,關節處無包塊及紅腫,生理反射存在,病理反射未引出,腦膜刺激征陰性,“4”字試驗陰性,“拾物試驗”陰性。

實驗室檢查:白細胞計數10.02×109L-1,中性粒細胞計數6.1×109L-1,占比87.50%,淋巴細胞計數0.91×109L-1,占比9.10%,單核細胞計數0.24×109L-1,占比2.40%,嗜酸性粒細胞計數0.02×109L-1,紅細胞計數4.88×1012/L,血紅蛋白111g/L,紅細胞壓積43.30%,血小板70×109L-1;尿素10.81mmoL/L,肌酐81μmoL/L,尿酸326μmoL/L;總膽紅素17.7μmoL/L,直接膽紅素10.0μmoL/L,間接膽紅素7.7μmoL/L,門冬氨酸轉移酶140U/L,丙氨酸氨基轉移酶102U/L,γ-谷氨酰基轉移酶80.0U/L,總蛋白49.4g/L,白蛋白24.8g/L,球蛋白24.6g/L,白球比1.0,前白蛋白43.5mg/L;鐵蛋白1581.8ng/mL;超敏C反應蛋白:99.54mg/L;降鈣素原檢測:2.48ng/mL;急診B型鈉尿肽前體:2205pg/mL;腹部超聲示:脾臟Ⅰ度腫大。腦脊液示:乙腦抗體陰性,墨汁染色陰性。γ-干擾素釋放試驗:陰性;甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎抗體陰性,自身免疫性肝病相關抗體(M2-3E、SP100、gp210、RO-52)陰性;血培養(需氧瓶、厭氧瓶),未檢出。痰培養,未檢出;胸部CT示:雙肺支氣管血管束增粗,雙肺見散在多發索條影和斑片影,邊緣模糊。詳見圖1A。

圖1 患者肺部CT影像變化情況

治療經過:2023年10月17日,根據患者的流行病學史:與羊糞便、死胎羊有密切接觸史,接觸布魯氏菌病患者,故考慮布魯氏菌病可能性大,同時結合咳嗽、咳痰癥狀,肺部感染不能排外,故給予注射用頭孢曲松鈉2g,靜脈滴注,每日一次(qd),經驗性治療肺部感染同時覆蓋布魯氏菌。2023年10月20日,患者發熱伴頭痛、全身肌肉酸痛加重,伴呼吸困難,喘息、氣促,立即予患者經鼻高流量無創呼吸機輔助通氣。實驗室檢查顯示:降鈣素原檢測:4.45ng/mL,血小板28×109L-1。考慮感染控制不佳,血液病不能排外,行骨髓穿刺。替換藥物治療方案:注射用美羅培南1g,靜脈滴注,q8h,同時抽血送檢宏基因組二代測序(mNGS)。2023年10月21日,布魯菌虎紅平板凝集試驗:陰性;布魯菌試管凝集試驗<1∶25,布魯菌IgG抗體檢測:陰性,布魯菌IgM:陰性。診斷布魯氏菌病暫不成立,追問病史并重復查體發現,患者左側陰囊處有一約0.5cm×0.5cm黑色焦痂,焦痂周圍無滲液,紅腫等,見圖2A。雙下肺散在濕羅音,腹股溝可觸及數枚豌豆大小淋巴結,質硬,活動可,無壓痛;結合以上證據,考慮恙蟲病可能,經驗性使用抗生素治療:多西環素針0.1g,靜脈滴注,q12h,聯合鹽酸莫西沙星針0.4g,靜脈滴注,qd。2023年10月23日,肥達氏反應、外斐氏反應:陰性。mNGS結果回報:檢出恙蟲病東方體,序列數:10,相對豐度2.64%,見圖3。骨髓涂片回報:粒系增生旺盛,紅系增生減低,可見巨噬細胞吞噬細胞現象,詳見圖4。補充診斷:恙蟲病,噬血細胞綜合征。給予患者繼續使用多西環素聯合莫西沙星方案,用藥6d后癥狀完全緩解,陰囊焦痂脫落,見圖2B。復查胸部CT病灶較前吸收,詳見圖1B,頭痛及全身酸痛情況完全好轉,血小板恢復正常,肝功能好轉,予患者帶藥出院,目前持續隨訪中。

圖2 患者外陰部焦痂變化情況

圖3 恙蟲病東方體基因組覆蓋圖

圖4 患者骨髓蘇木精-伊紅(HE)染色,(X200)

2 討 論

恙蟲病目前主要流行于亞太地區,疫區覆蓋日本、阿富汗、澳大利亞以及俄羅斯東部沿海地區,該區域被稱為“恙蟲病三角區”[1]。目前恙蟲病影響著全球10億人口,累及造成100余萬人死亡[2]。恙蟲病四季均可發病,我國北方疫區主要流行于秋冬季,南方疫區主要流行于夏季[3]。一項匯總了2010年至2020年我國恙蟲病的流行病學調查結果顯示,云南、廣州、福建等地為全國的高發地區,發病高峰期與季節溫度、人群的年齡和職業等相關[4]。恙蟲病是由攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬人體后形成焦痂或者潰瘍,通過傷口經過淋巴系統進入血液循環,在血管內皮細胞和網狀內皮系統進行繁殖,并且釋放大量東方體引起全身炎癥反應,通常可以導致多器官的功能受損[5]。恙螨幼蟲的中間宿主通常為鼠類,患者多數存在草叢躺臥史,人體被叮咬后,潛伏期可達6～21d。

恙蟲病的臨床表現多見高熱、寒戰、淋巴結腫大、皮疹、焦痂或潰瘍。其中叮咬部位的焦痂是其最具典型的特征,非特異性癥狀包括頭痛、肌痛、出汗和惡心等。布魯氏菌病存在牛羊養殖史占比65.71%,食用未熟牛羊肉占比81.71%,臨床表現也以發熱和關節疼痛為主[6],這也是本案例誤診為布魯氏菌病的原因。本例患者存在典型焦痂,隱匿在陰囊部位,查體容易忽略。同時腹股溝部位可觸及多個豌豆大小淋巴結,這與既往的研究相似,焦痂容易出現在腫大的淋巴結附近[7]。恙蟲病可引起多種并發癥,如肝脾腫大、急性呼吸窘迫綜合征、間質性肺炎、心肌炎、腦膜炎、彌漫性血管內凝血等[8]。但繼發噬血細胞綜合征(HPS)臨床少見,其病理機制目前尚不清楚,有研究認為[9],當恙蟲病合并HPS時,恙蟲病東方體除了侵襲血管內皮細胞,也可以侵襲平滑肌細胞、血管周圍巨噬細胞和單核細胞等,從而引起周圍血管炎,同時過度釋放大量的細胞因子,加重炎癥反應,造成血小板和白蛋白的降低。本例患者除了血小板下降外,鐵蛋白也明顯增高。鐵蛋白是HPS診斷的條件之一,巨噬細胞高度活化時,可導致鐵蛋白大量釋放。恙蟲病繼發HPS是否需要免疫調節劑干預,目前尚無定論。本例患者未使用免疫調節劑的主要原因是,積極治療原發病后患者的癥狀得以持續改善。因此建議對于恙蟲病合并HPS的患者,在積極治療原發病后癥狀改善不明顯的情況下,聯用免疫調節劑可能獲得更多益處。

恙蟲病的實驗室診斷方法主要包括:外斐氏試驗、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)、宏基因組二代測序(mNGS)、免疫層析試驗(ICT)、間接免疫熒光試驗和間接免疫過氧化物酶試驗等[10]。其中外斐氏試驗操作簡單,臨床應用廣泛,但檢測靈敏度和特異度均較低,臨床診斷價值小。而mNGS無需傳統的微生物培養過程,無需特異性擴增,直接比對標本的核酸序列,具有高靈敏度和檢測周期短的優點,也可以快速區別恙蟲病東方體和其他病原體感染。但其缺點為價格昂貴,同時可能檢測出非致病菌,需結合臨床判斷結果的正確性。目前恙蟲病的診斷標準依據于《傳染病學》(第9版)[5]:流行病學:發病前有樹林或野外草地接觸史;臨床表現:突發性高熱伴有特征性潰瘍和焦痂、皮疹、肝脾腫大、淋巴結腫大等;實驗室檢查(外斐試驗):變形桿菌OXk 凝集試驗凝集效價≥1∶160;臨床高度懷疑恙蟲病未能確診,通過使用四環素、氯霉素等抗立克次體藥物診斷性治療,體溫在 24～72h恢復正常。具有上述3項即可做出診斷。一些新的檢測技術也在快速發展,如TaqMan-探針qPCR方法可以快速明確不同立克次體菌種,并縮短檢測時間[11]。

恙蟲病東方體屬于專性胞內寄生的革蘭氏陰性菌,一般選擇脂溶性高的抗生素治療,如四環素類、大環內酯類、喹諾酮類、氯霉素等。目前臨床首選推薦多西環素治療,但8歲以下兒童禁用多西環素。孕婦與兒童推薦使用新型半合成大環內酯類藥物阿奇霉素[12]。因氯霉素可以透過血腦屏障,故推薦氯霉素用于合并腦炎的恙蟲病。但氯霉素對造血系統的毒性大,目前臨床僅作為替代治療方案。恙蟲病的治療療程目前尚無定論,根據《原則》指導[13],治療恙蟲病的療程至少7d或體溫正常后2d。因此該患者在治療6d后體溫正常,各項生化指標正常后,給予帶藥出院繼續服用2d,目前隨訪無復發。

誤診的原因分析及措施:①查體不仔細。焦痂作為恙蟲病的典型特征,多發于潮濕味濃的人體隱匿部位,并且無癢痛感,易于忽視,醫務人員查體應當結合患者體征及問診情況有目的的針對性查體,避免流于形式;②過于依賴外斐氏反應結果。外斐氏反應在恙蟲病診斷中僅具有輔助價值,其特異性差,恙蟲病的診斷需要綜合分析病情,患者具有野外活動史,突發高熱并出現特異性焦痂,局部淋巴結腫大或伴有多器官損害時,應當持續關注外斐氏反應結果。③對發熱的鑒別診斷掌握不足。通常以發熱為主要表現的疾病包括:傷寒、副傷寒、結核、流行性感冒、流行性出血熱、鉤端螺旋體病、流行性乙型腦炎等。

總之,醫務人員應當加強恙蟲病防治的基礎知識和鑒別診斷的能力,定期開展科普宣傳,為疫區農民進行健康宣教,突出以防為主,快速診治的防控路線。