一鍋法制備1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

陳艷君，楊偉群，董海仟

（1.寧波職業技術學院 乙烯工程副產物高質化利用浙江省應用技術協同創新中心，浙江寧波 315800；2. 化學工程學院，浙江寧波 315800）

N雜環類分子是一類重要的醫藥切塊分子[1-3]，多用作多肽類醫藥分子的合成原料中間體[4-5]。其中化合物1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸（別名為1-(3-吡啶基)-4-哌啶羧酸，英文名1-(3-pyridinyl)-4-Piperidinecarboxylic acid），CAS號為330985-24-5，分子式為C11H14N2O2，分子結構式如式（1）所示：

N雜環類的分子構建多采用Buchwald偶聯反應[6]。比如已有文獻[7-8]報道化合物1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成，采用昂貴的鈀催化偶聯方法，1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸作為中間體，合成時分兩步進行。第一步是高壓堿性條件下，4-哌啶甲酸乙酯溶于N-甲基吡咯烷酮（NMP）試劑，采用鈀催化偶聯反應得到1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸乙酯，第二步是通過氫氧化鋇水解得到1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸。兩步反應涉及的反應試劑多，成本高，反應損耗大，總收率僅為17%，反應過程如下：

因此，有必要對現有方法進行優化改進。

本實驗以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯為原料，在堿性作用下高壓合成1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸，成本低廉，具有較高的收率。產物結構經1H NMR[7-8]確證。并對反應最佳條件進行了研究，產物收率最高可達46%。為N雜環類分子化合物的合成提供了有效的方法。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：DJ-2002型電子天平（福州華志科學技術有限公司）、SHZ-D型循環水式多用真空泵（鞏義市予華儀器有限責任公司）、GSH-5型高壓釜（威海匯鑫化工機械有限公司）、Brucker AC400型（400 MHz）核磁共振儀 （DMSO為溶劑，TMS為內標，德國布魯克公司）、SC101-1型鼓風電熱恒溫干燥箱（嘉興市恒泰電熱設備有限公司）、1260-6125B型液相色譜質譜聯用儀（美國安捷倫公司）。

試劑：3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、NMP等均為化學純，購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；碳酸鉀（K2CO3）、碳酸鈉（Na2CO3），三乙胺（NEt3）、吡啶（Py）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）、甲醇等均為化學純，購自國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 目標化合物的合成路線

以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯為原料，在堿性高壓條件下，一步直接水解制備得到目標化合物。合成路線如圖1所示。

圖1 目標化合物的合成路線

1.2.2 目標化合物的合成

高壓反應釜 依次加入3-溴吡啶（1.58 g，0.01 mol）、4-哌啶甲酸乙酯（1.57 g，0.01 mol）、K2CO3（4.14 g，0.03 mol）、NMP（30 mL），反應釜密封好，控制壓強為0.5 MPa，升溫至180 ℃，液質監測反應，反應72 h，原料反應完畢。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，濾餅用甲醇打漿，再次抽濾，將濾液濃縮，甲醇重結晶得黃色粉末，烘干得0.95 g目標化合物，產率46%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H),7.31 (ddd, 1H),7.19(dd，1H)，3.67（dt,2H）,2.80（td,2H）,2.37(tt,1H)，2.30-1.80(m,2H),1.71-1.55(m,2H)。

2 結果與討論

本文采用單因素實驗法考察了堿、溶劑、反應溫度和壓力等因素對產物反應收率的影響。

2.1 堿對產物收率的影響

堿能中和反應生成的氫溴酸，促進4-哌啶甲酸乙酯分子上氫質子的離去，同時促進酯基的水解反應。因此，以30 mL NMP為反應溶劑，n（3-溴吡啶）：n（4-哌啶甲酸乙酯）= 1:1時，加入3倍物質的量的堿催化劑，考察了0.5 MPa、180 ℃條件下，反應72 h，不同堿對反應的影響，結果見表1所示。由表1可知，K2CO3作為催化劑反應結果最好。

表1 堿對產物收率的影響

2.2 碳酸鉀用量對產物收率的影響

通過實驗發現，采用碳酸鉀為堿催化劑，可顯著提高反應活性，而且碳酸鉀的加入量對反應的產率也有著較大的影響。以30 mL NMP為反應溶劑，n（3-溴吡啶）：n（4-哌啶甲酸乙酯）= 1:1時，0.5 MPa、180 ℃條件下，反應72 h，考察了碳酸鉀的用量對反應的影響，結果如表2所示。當碳酸鉀加入量為4-哌啶甲酸乙酯摩爾數的3倍時，反應產率最高，隨后當繼續增加碳酸鉀的用量，發現其對產物收率沒有太大影響，故確定碳酸鉀的最佳用量為4-哌啶甲酸乙酯的5 mol %。

表2 碳酸鉀的用量對反應的影響

2.3 溶劑產物收率的影響

反應溶劑對反應活性和收率也有著明顯的影響。實驗步驟同1.2.2，其他條件保持不變，考察了溶劑對產物收率的影響，結果如表3所示。由表3可以看出，選用高沸點的N雜環溶劑NMP作為反應溶劑時，產物收率最高，效果更為明顯。這是因為反應底物在N雜環溶劑中，溶解度更好，能更好地參與反應，促進反應的進行。

表3 反應溶劑對氰化反應的影響

2.4 壓力對產物收率的影響

壓力對反應也有明顯的影響。反應條件同1.2.2，其他反應條件保持不變，考察反應壓力對產物收率的影響，實驗結果如表4所示。當反應釜壓力為0.5 MPa時，反應收率最高。壓強較低，反應速率較慢，產物收率較小；反應釜的壓強高于0.5 MPa時，產物收率略有降低，同時增加了反應能耗。因此選用最佳反應壓力為0.5 MPa。

表4 壓力對反應的影響

2.5 反應溫度對產物收率的影響

實驗步驟同1.2.2，考察了反應溫度對反應的影響，由表5可見，隨著溫度升高，收率在不斷提高。這是由于溫度升高，底物的活性增大，但當溫度＞ 180 ℃時，收率卻在降低，這可能是由于升高溫度，反應速率提高，但副反應的速率也會提高。因此，選擇最適宜反應溫度為180 ℃。

表5 反應溫度對產物產率的影響

3 結束語

本文以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯為原料，高沸點的N雜環溶劑NMP為反應溶劑，0.5 MPa、180 ℃條件下，經取代和水解反應一鍋法得到標題化合物1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸，產物結構經1HNMR確證。與文獻報道相比[7-8]，該一鍋法得到產物，極大地降低了工業成本，且后處理方法簡單且收率高，為N雜環類分子合成的提供了一種簡便有效的制備方法，更適合工業化生產。