我國免疫重建治療艾滋病研究熱點及趨勢

孫湘斌，吳 真，孟平平

（石河子大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學系，新疆 石河子 832003）

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由于感染HIV 病毒而引起的機體免疫功能缺陷的傳染性疾病[1-3]。HIV 病毒主要攻擊CD4+T 細胞，造成患者免疫功能低下，最終繼發(fā)于各種疾病死亡[4，5]。1985 年，我國學者報告了全國首例確診感染者，之后報告艾滋病感染人數(shù)逐年增多[6]。免疫重建治療已成為艾滋病臨床研究熱點之一，能使CD4+T 細胞恢復或接近正常值，使患者免疫功能得到改善[7]。然而，免疫重建治療存在免疫重建不良的問題[8-10]。因此，針對艾滋病免疫重建不良現(xiàn)象，本研究基于文獻計量學方法，采用CiteSpace 6.1R3 分析文獻數(shù)據(jù)，對免疫重建治療艾滋病的相關研究文獻進行系統(tǒng)梳理，分析該領域的研究現(xiàn)狀，為進一步深入探索免疫重建治療艾滋病臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與納入標準 選用中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)），按照檢索式“（艾滋病+艾滋病病毒+人類免疫缺陷病毒+獲得性免疫缺陷綜合征）and（免疫重建+免疫恢復）”進行檢索。納入文獻只包括期刊論文，其他文獻類型如會議摘要和信函不包括在內(nèi)。納入語種包括中文和英文，檢索時間不限，檢索日期為2022 年11 月12 日，最終納入的文獻日期為1986 年1 月1 日-2022 年11 月12 日。

1.2 文獻篩選與排除標準 由兩位研究者同時獨立進行篩選，通過閱讀所獲文獻題目、摘要、關鍵詞，判斷該內(nèi)容中是否與艾滋病和免疫重建的研究有明確相關性，進行手動過濾；三者不足以判斷內(nèi)容與艾滋病和免疫重建的研究有明顯的相關性時，查閱全文進行判斷。去重和排除明顯不符合納入標準的研究，同時交叉核對納入分析的結果，對有分歧而難以確定其是否納入研究的文獻進行討論或由第3 位研究者決定。

1.3 方法 采用CiteSpace6.1R3 分析軟件按照出現(xiàn)頻率對關鍵詞、作者、機構等信息進行提取和整理，刪除所納入節(jié)點中count=1 并且中心度≤0.05 的節(jié)點，并生成共現(xiàn)圖譜。在CiteSpace6.1R3 中按照出現(xiàn)頻率排列各節(jié)點以及聚類，修改g-index 函數(shù)、演算時閾值（Top N% per slice），對數(shù)據(jù)大的運算分析間或使用剪枝切片網(wǎng)絡（minimum spanning tree and pruning sliced networks）算法，對文章的關鍵詞、作者和機構進行可視化分析。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 檢索獲得相關文獻共1866 篇，其中中國知網(wǎng)411 篇、萬方數(shù)據(jù)977 篇、維普網(wǎng)478 篇。經(jīng)過手動刪除和CiteSpace6.1R3 去重共納入542 篇文獻。

2.2 年發(fā)文量情況 免疫重建治療艾滋病研究相關文獻首見于1986 年，2008 年之前該領域相關文獻的發(fā)表都處于低水平時期，每年發(fā)文量均在個位數(shù)，從2008 年開始，呈快速上升趨勢，并且在2021 年出現(xiàn)峰值，發(fā)文量達46 篇，見圖1。

圖1 1986-2022 年免疫重建治療艾滋病研究論文的發(fā)文量

2.3 作者分布及合作情況 文獻作者可視化分析形成圖譜見圖2。有14 位作者發(fā)文量≥10 篇，高產(chǎn)作者分別形成各自的研究團隊，但各個作者整體合作呈現(xiàn)離散狀態(tài)，發(fā)文量前5 的作者分別為李太生（21 篇）、王階（20 篇）、盧洪洲（18 篇）、徐立然（17 篇）、郭會軍（15 篇）。

圖2 免疫重建治療艾滋病研究論文的作者合作共現(xiàn)圖譜

2.4 研究機構分布情況 研究機構可視化分析形成圖譜見圖3。發(fā)文量前5 的機構分別為河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（25 篇）、河南中醫(yī)藥大學（21篇）、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院（20 篇）、中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心（13 篇）、云南省中醫(yī)中藥研究所（13 篇）。部分機構間有合作，但整體而言，機構合作較少。

圖3 免疫重建治療艾滋病研究論文的研究機構共現(xiàn)圖譜

2.5 關鍵詞分析

2.5.1 關鍵詞可視化分析 文獻關鍵詞可視化分析形成圖譜見圖4。其中9 個節(jié)點發(fā)文量≥10 篇，分別包括艾滋病（0.82），免疫重建（0.88），中醫(yī)藥（0.13），感染者（0.12），高效（0.01），免疫功能（0.04），結核病（0.07），治療（0.04），腸道菌群（0.03），關鍵詞括號內(nèi)均為各節(jié)點中心度。本研究對1981-2022 年關于免疫重建與艾滋病研究關鍵詞頻次進行統(tǒng)計，其中頻次≥5 的關鍵詞可以分為3 類：第一是艾滋病與免疫重建相關內(nèi)容（艾滋病、免疫重建、感染者、免疫功能、結核病、結核、肺結核、免疫缺陷、免疫激活）；第二是艾滋病與免疫重建相關治療（中醫(yī)藥、高效、治療、療效、抗病毒、護理、中藥、診斷、治療結果、臨床分析）；第三是艾滋病與免疫重建相關研究（腸道菌群、病毒載量、綜述、影響因素、細胞因子）。

圖4 免疫重建治療艾滋病研究論文的關鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.5.2 關鍵詞聚類可視化分析 通過調(diào)節(jié)LLR 算法獲得關鍵詞聚類，見圖5。Q（模塊值）=0.812，S（平均輪廓值）=0.9522，共有18 個聚類，分為艾滋病（#0），免疫重建（#1），中醫(yī)藥（#2），感染者（#3），治療（#4），骨髓移植（#5），結核病（#6），研究進展（#7），依非韋倫（#8），抗病毒（#9），傳染病（#10），暴露前預防（#12），惡心嘔吐（#13），炎癥（#14），特異性（#15），長春市（#16），Toll 受體（#17），學術會議（#19），見表1。

表1 免疫重建治療艾滋病研究論文的關鍵詞聚類

圖5 免疫重建治療艾滋病研究論文的關鍵詞聚類共現(xiàn)圖譜

2.5.3 熱點關鍵詞可視化分析 熱點關鍵詞可視化分析形成圖譜見圖6。從圖6 發(fā)現(xiàn)，“免疫功能”是出現(xiàn)最早的熱點關鍵詞，出現(xiàn)時間發(fā)生在1986-2001 年，強度為1.83。“免疫重建”在2012 年出現(xiàn)，“中醫(yī)”在2019 年成為免疫重建治療艾滋病的熱點，“腸道菌群”在2020 年成為免疫重建治療艾滋病的熱點。

圖6 免疫重建治療艾滋病研究論文的熱度關鍵詞

2.5.4 關鍵詞時間聚類可視化分析 基于聚類的研究結果繪制時間線圖，可直觀的呈現(xiàn)出各個聚類的時間跨度及不同聚類之間的聯(lián)系，進而展示艾滋病與免疫重建的研究發(fā)展歷程。關鍵詞時間線圖譜模塊聚類值（Q）=0.812＞0.3，提示聚類有效，平均輪廓值（S）=0.9522＞0.7 提示聚類可，見圖7。

圖7 免疫重建治療艾滋病研究論文的關鍵詞時間聚類共現(xiàn)圖譜

3 討論

3.1 發(fā)文量趨勢 本研究系統(tǒng)梳理了1986-2022 年艾滋病與免疫重建相關的文獻。從文章發(fā)布時間看，在1986-2007 年發(fā)文量較少，說明其研究尚在起步階段，對于艾滋病與免疫重建的研究主要在機制方面。在2008 年以后，隨著研究的深入，每年發(fā)文量均在10 篇以上；但在2014 年出現(xiàn)低谷值，究其原因可能是艾滋病基于免疫重建治療出現(xiàn)了免疫重建不良和免疫重建炎性綜合征等后果。當時學者可能為了應對這些情況，對于研究方向做了少許調(diào)整，運用中醫(yī)藥等方法應對，之后發(fā)文量持續(xù)增加并在2021年達到巔峰。

3.2 主要機構以及主要作者 1986-2022 年，免疫重建對艾滋病的治療從初步探索進入了相對成熟的階段。利用文獻計量學分析顯示，在研究機構上以河南中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院發(fā)文量最多，之后是中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心、云南省中醫(yī)中藥研究所等為代表的研究機構。在作者上出現(xiàn)了以李太生、王階、盧洪洲、徐立然、郭會軍等為代表的優(yōu)秀作者[11]，其中王階、郭會軍、徐立然均來自發(fā)文量前3 的機構。河南省為艾滋病的高發(fā)地區(qū)之一，我國在河南成立了多家關于艾滋病研究的實驗室，同時河南也承擔了許多關于艾滋病研究的國家自然基金課題，國家科技重大專項項目，為艾滋病的研究提供了有利保證。部分作者、機構間形成穩(wěn)定的合作隊伍，但各隊伍之間合作較少，需要加強合作，有利于研究不同地理環(huán)境、飲食習慣等情況下艾滋病患者免疫重建的效果以及影響因素。

3.3 研究熱點趨勢 從熱度關鍵詞分析可知，“腸道菌群”和“中醫(yī)”是免疫重建治療艾滋病的研究熱點。因此，本研究將圍繞“腸道菌群”和“中醫(yī)”對免疫重建治療艾滋病的進展進行分析，為免疫重建治療艾滋病提供相關思路。

腸道內(nèi)含有大量CD4+T 細胞，感染HIV 病毒后，腸道成為HIV 病毒攻擊的靶器官以及病毒的蓄毒庫[12-14]。HIV 改變了腸道菌群的豐度，造成了有益菌的減少和有害菌的增加[15]。因此，增加益生菌的數(shù)目，調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度成為治療艾滋病的新途徑。雖然單一的補充益生菌或者益生元不能減少HIV病毒含量，但是可以緩解由腸漏造成的免疫系統(tǒng)過度激活和炎癥。補充益生菌或者益生元對恢復腸道屏障功能有益[16]，有助于減緩艾滋病的發(fā)展，改善免疫重建不良的后果，增加患者的預期壽命，提高患者的生存質量。因此，未來研究可以考慮從相關益生菌或益生元及其聯(lián)合使用的比例出發(fā)進行研究。

腸道菌群的代謝會對機體免疫產(chǎn)生有利或不利影響。相對于健康人群和免疫重建良好的患者，免疫重建不良患者的腸道菌群中大腸埃希菌比例增加，其可以通過多種調(diào)節(jié)機制導致促炎環(huán)境，造成大量免疫細胞損傷[17]。同時，HIV 進程較快者，腸道菌群產(chǎn)生犬尿酸破壞腸粘膜，損傷腸道免疫，造成免疫重建不良[18，19]。因此，未來研究可以從腸道菌群的代謝物及代謝途徑對艾滋病的影響入手，從而改善免疫重建不良。此外，建議采用更精確的技術，具體分析菌種的代謝途徑，代謝物的產(chǎn)生，代謝物本身的特性以及上述在免疫學中的作用，為免疫重建不良帶來更好的解決辦法。

中醫(yī)藥能提高患者免疫能力，為免疫重建不良患者提供新的解決方案[20]，同時中醫(yī)藥在無癥狀期HIV 感染者中治療效果很好[21]。腸道不僅是免疫器官更是消化器官，中醫(yī)藥經(jīng)過腸道吸收后，可影響腸道菌群的代謝[22]。同時腸道菌群也參與中醫(yī)藥的生物利用度，影響藥物作用，中醫(yī)藥可以促進有益菌的增加，減少有害菌的數(shù)目[23，24]。中醫(yī)藥治療艾滋病的機制探討大多以腸道菌群改變、腸黏膜機械屏障損傷和CD4+T 淋巴細胞變化為主要切入點[25-27]，增強患者免疫能力以及減少并發(fā)癥，提高患者生存率和生活質量[28]。中藥與西藥治療艾滋病可優(yōu)勢互補[29-32]，在治療中可以采用中西醫(yī)結合的方式，以西醫(yī)的不足點介入加入中醫(yī)治療，為艾滋病的免疫重建以及病毒庫的清除問題提供重要的思路。

綜上所述，艾滋病與免疫重建的研究起步較早，并且取得了一些研究成果，但發(fā)表文章的質量以及數(shù)量還需要進一步提高，并且關于免疫重建不良的解決方法還需進一步研究，在未來艾滋病免疫重建治療中，圍繞腸道菌群的相關研究可能一段時間會受到青睞。