來那度胺治療淋巴瘤中國專家共識（2024 年版）

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，病理類型復雜，異質性強，發病率正呈現不斷上升的趨勢。近年來，在細胞毒藥物治療的基礎上，小分子靶向藥物、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物、細胞治療等方法不斷發展，淋巴瘤患者的預后生存持續改善。來那度胺在惰性B 細胞淋巴瘤治療中的作用較早被證實，目前由于用藥可及性提高，臨床應用也越來越多。為了更好地指導臨床醫生合理、有效、安全地應用來那度胺治療淋巴瘤，中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會組織專家制訂了本共識。

1 來那度胺抗腫瘤機制

來那度胺是一種免疫調節劑，詳細的作用機制尚未明確。有研究顯示其能夠抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-12 的分泌，促進IL-10 分泌，誘導腫瘤細胞凋亡，激活腫瘤微環境中T 細胞和NK 細胞活性，發揮免疫調節的抗腫瘤作用[1]。E3 泛素連接酶cereblon（CRBN）被初步認為是來那度胺發揮免疫調節抗腫瘤活性的直接分子靶標。研究發現彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的活化B 細胞（activated B-cell，ABC）亞型對來那度胺更敏感，ABC亞型淋巴瘤細胞有B 細胞受體（B-cell receptor，BCR）介導的NF-κB 信號通路過度激活以及干擾素調節因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）高表達的特點，來那度胺可以通過調節CRBN 抑制IRF4 的表達，從而使BCR 依賴的NF-κB 信號通路下調，抑制腫瘤細胞的生長[2-3]。此外，研究還發現來那度胺通過調節CRBN 誘導T 細胞抑制因子ikaros 和aiolos 的降解，刺激T 細胞活化[4]。來那度胺聯合治療也顯示較好的協同增效機制，如抗CD20 單抗體聯合來那度胺可增強抗體依賴細胞介導的細胞毒作用[5]。

2 來那度胺在淋巴瘤常見亞型中的應用共識

來那度胺在淋巴瘤常見亞型中的應用共識匯總，見表1。

表1 來那度胺在淋巴瘤常見亞型中的應用共識

2.1 濾泡性淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是來源于濾泡生發中心的惰性B 細胞淋巴瘤。中國FL 的發病率占非霍奇金淋巴瘤的8%～23%，臨床表現以淋巴結腫大伴或不伴骨髓受累和脾腫大為特征[6]。對于有系統治療指征的初治FL 患者，抗CD20 單抗聯合化療是最常用的治療方法。RELEVANCE 研究結果顯示，來那度胺聯合利妥昔單抗（R2）治療進展期高腫瘤負荷的初治FL 患者，療效與利妥昔單抗聯合化療方案相似，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為84% 和89%，中位隨訪72 個月，兩組中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均未達到，6 年PFS 率分別為60%和59%，6 年OS 率均為89%，且無新增安全性事件，是一種可選擇的無化療替代方案[7]。LYSA 研究結果顯示，對于初治的高腫瘤負荷FL 患者，來那度胺聯合奧妥珠單抗也具有良好的臨床療效，ORR 為99%，完全緩解率（complete response rate，CRR）為77%，中位隨訪3.7 年，預估3 年PFS 率82%，OS 率92%，≥3 級中性粒細胞減少癥發生率47%，其他不良反應發生率低[8]?；趶桶l/難治（relapsed/refractory，R/R）FL 患者的研究結果顯示，R2 方案對比來那度胺單藥療效更佳，且不良反應相似，ORR 分別為76%和53%（P=0.029），中位隨訪2.5 年，來那度胺單藥組中位PFS 為1.1 年，R2 組為2 年[9]。AUGMENT研究顯示，R/R FL 患者相較于利妥昔單抗聯合安慰劑方案治療，R2 方案可顯著改善PFS，兩組中位PFS 分別為39.4 個月和14.1 個月（P＜0.001）[10]。來那度胺聯合奧妥珠單抗治療R/R FL 患者的CRR 為38%，2 年PFS 率為65%[11]。因此，共識推薦來那度胺聯合抗CD20 單抗可以作為初治和R/R FL 患者的治療選擇，尤其適用于不可耐受化療的患者。若患者不適合抗CD20 單抗治療，來那度胺單藥也可作為推薦治療方案。

表2 來那度胺治療方案的推薦用法

2.2 邊緣區淋巴瘤

邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）是一組起源于濾泡邊緣區的惰性B 細胞淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤的7%，臨床表現多樣，根據受累部位不同，主要分為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤、脾臟邊緣區淋巴瘤和結內邊緣區淋巴瘤[12]。針對病因的抗幽門螺旋桿菌、丙型肝炎病毒等治療非常重要。對于有系統治療指征的初治MZL 患者，抗CD20 單抗聯合化療是最常用的治療方法。由于發病率較低，來那度胺治療MZL 患者數據多來源于與FL 患者共同納入的臨床研究。R2 治療初治MZL 患者的ORR為89%，CRR 為67%，中位PFS 為54 個月[13]。AUGMENT 研究中，R2 和利妥昔單抗聯合安慰劑方案治療R/R MZL 患者，中位隨訪65.9 個月，中位PFS 分別為27.6 個月和14.3 個月，中位OS 均未達到，5 年OS 率分別為83.2%和77.3%，R2 療效優于利妥昔單抗單藥治療[10]。來那度胺聯合奧妥珠單抗治療MZL缺乏臨床試驗的數據，但有研究提示含奧妥珠單抗方案可用于治療利妥昔單抗耐藥的R/R MZL 患者[14]。因此，共識推薦來那度胺聯合抗CD20 單抗可以作為初治和R/R MZL 患者的治療方案，尤其是對于預估不可耐受化療的老年虛弱R/R MZL 患者。若患者不適合抗CD20 單抗治療，來那度胺單藥也可作為推薦治療方案。

2.3 套細胞淋巴瘤

套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種起源于濾泡套區的B 細胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%，臨床表現主要有淋巴結腫大、脾腫大，且容易結外侵犯，包括骨髓和消化道。MCL 兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特點，某些疾病表現為白血病型[15]?？笴D20 單抗聯合化療是最常用的治療方法，以布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑為代表的靶向藥物治療顯著提高MCL 患者的療效。對于不可耐受免疫化療和BTK 抑制劑治療的初治MCL 患者，R2 方案持續治療的研究顯示，ORR 為92%，CRR 為64%，中位隨訪64 個月，3 年和5 年PFS率和OS 率分別為80%、90%和64%、77%[16]。R2 方案治療R/R MCL 患者的ORR 為57%，CRR 為36%，中位緩解持續時間、PFS 和OS 分別為19 個月、11個月和24 個月[17]。因此，共識推薦來那度胺聯合抗CD20 單抗可以作為初治和R/R MCL 患者不可耐受免疫化療和BTK 抑制劑治療或上述治療耐藥后的治療方案，來那度胺可以持續應用至疾病進展或不良反應不可耐受。若患者不適合抗CD20 單抗治療，來那度胺單藥也可作為推薦方案。

2.4 DLBCL

DLBCL 是一種來源于成熟B 細胞的侵襲性淋巴瘤，是最常見的淋巴瘤類型，占非霍奇金淋巴瘤的25%～50%，臨床表現、分子遺傳學異常、治療反應和預后均具有高度異質性，主要表現為淋巴結腫大和（或）淋巴結外受累[18]。利妥昔單抗聯合CHOP（R-CHOP）方案仍然是初治DLBCL 患者的標準治療，但是對于伴高國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分、非生發中心（non-germinal center B-cell，non-GCB）或ABC 亞型等預后不良因素的患者，R-CHOP方案的療效仍有待提高。有研究證實維泊妥珠單抗（抗CD79B 單抗偶聯劑）聯合R-CHP 方案較RCHOP 方案顯著提高了IPI 評分≥2 分的DLBCL 患者的療效[19]。來那度胺在DLBCL 中的應用尚存爭議。REMARC 研究證實來那度胺在60～80 歲之間老年初治患者維持治療中的療效，經6～8 個周期R-CHOP治療獲得CR 或PR 的DLBCL 患者，來那度胺維持治療組比較安慰劑組具有明顯的PFS 獲益（HR=0.708；P=0.0135）[20]。L-MIND 研究[21]評估了tafasitamab 聯合來那度胺治療R/R DLBCL 患者的療效，在經過≥35 個月的隨訪后，ORR 為57.5%，CRR 為40.0%，中位OS 為33.5 個月，中位緩解持續時間為43.9 個月。來那度胺單藥治療R/R DLBCL 的ORR約為20%，無論前期是否行自體造血干細胞移植，來那度胺可以作為挽救治療方法之一，且在non-GCB亞型中獲益更顯著[22]。R2 方案用于R/R DLBCL 的ORR 約為33%，中位PFS 及OS 分別為3.7 個月和10.7 個月[23]。來那度胺聯合或不聯合利妥昔單抗方案在R/R 原發中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）中也具有一定活性，R2 方案治療的最佳ORR 為67%[24]。R2 聯合甲氨蝶呤、替莫唑胺方案治療初治PCNSL 患者，CRR 79%，2 年PFS、OS 分別達62%和67%[25]。

具有某些不良預后特征的DLBCL 患者可能從來那度胺聯合治療方案中獲益，但仍需要進一步證實。E1412 研究入組Ⅱ期伴大腫塊、進展期、IPI 評分≥2 分、ECOG 評分≤2 分的初治DLBCL 患者，無論細胞起源分型，來那度胺聯合R-CHOP（R2-CHOP）比較R-CHOP 方案，中位隨訪3 年，R2-CHOP 減少34%的進展和死亡風險，3 年PFS 分別為73%和61%（P=0.03），3 年OS 率分別為83%和75%（P=0.05）[26]。ROBUST 研究入組初治ABC 亞型DLBCL 患者，比較R2-CHOP 和R-CHOP 方案的療效，所有意向人群中未達到主要研究終點PFS 獲益，但在Ⅲ/Ⅳ期和IPI≥3 分患者中觀察到R2-CHOP 延長PFS 的積極趨勢[27]。分子機制研究發現non-GCB DLBCL 患者伴PIM1、SPEN、MYD88 等基因突變和NF-kB、JAK-STAT 等炎癥信號通路激活對R2-CHOP 方案具有更大的獲益[28]。利妥昔單抗、來那度胺、伊布替尼（RLI）聯合CHOP 方案治療初治non-GCB DLBCL 患者，結果顯示CRR 為94.5%，中位隨訪31 個月，2 年PFS 和OS率分別為91.3%和96.6%[29]。R2 方案治療老年虛弱的初治DLBCL 患者，ORR 為50.8%，CRR 為27.7%，中位隨訪24 個月，中位PFS 為14 個月[30]。伊布替尼聯合來那度胺聯合利妥昔單抗（iR2）治療R/R non-GCB DLBCL 患者，ORR 為49%，CRR 為28%[31]。

因此，共識推薦來那度胺單藥可以作為老年初治DLBCL 誘導治療后獲得客觀緩解患者的維持治療，來那度胺聯合R-CHOP 方案可以作為伴特殊不良預后特征DLBCL 患者的治療選擇。來那度胺聯合或不聯合抗CD20 單抗可用于不可耐受化療的R/R non-GCB DLBCL 患者，以及不可耐受高強度化療或化療耐藥的PCNSL 患者。此外，tafasitamab 聯合來那度胺可用于不宜行移植的R/R DLBCL 患者。

2.5 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）是一種常見的惰性 B 細胞克隆性增殖性疾病，臨床表現主要為外周血淋巴細胞增多、肝脾及淋巴結腫大和骨髓受累[32]。具有系統治療指征患者的首選治療方案是抗 CD20 單抗聯合化療和（或）BTK 抑制劑。有研究顯示，來那度胺聯合利妥昔單抗治療R/R CLL/SLL 患者的 ORR 為 66%，CRR 為 12%，中位治療失敗時間 17.4 個月，36 個月的生存率 71%[33]。來那度胺治療 R/R CLL 患者結合細胞遺傳學和基因突變特征的療效分析顯示，有 del（17p）的患者 ORR低于無 del（17p）的患者（21.7%：47.1%，P=0.049），來那度胺對于具有不良遺傳特征（包括 TP53 突變或 IGHV 未突變）的 R/R CLL 仍然有效[34]。因此，共識推薦來那度胺聯合或不聯合 CD20 單抗方案可以用于 R/R CLL/SLL 患者的治療，尤其適用于不可耐受免疫化療和 BTK 抑制劑治療或上述治療耐藥的患者。

2.6 外周T 細胞淋巴瘤

外周T 細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組來源于成熟T 細胞的淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～15%，臨床表現以淋巴結腫大為主，也常出現結外受累，多具有高度侵襲性，疾病進展迅速，總體預后較差[35]，CHOP 方案為基礎的聯合化療仍是初治PTCL 患者的首選治療方案。維布妥昔單抗（抗CD30 抗體偶聯藥）顯著提高CD30 陽性PTCL 患者的療效，尤其是間變大細胞淋巴瘤。來那度胺在PTCL 患者中具有一定活性。來那度胺單藥治療PTCL 的ORR 為26%，中位OS 為12 個月，中位PFS 為4 個月[36]。有研究顯示來那度胺在血管免疫母細胞T 細胞淋巴瘤中反應較佳，ORR 為31%[37]。因此，共識推薦來那度胺單藥可以作為以姑息治療為目的PTCL 患者的治療選擇，初始治療時需要關注燃瘤反應。

2.7 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是來源于生發中心B 細胞的侵襲性淋巴瘤，約占淋巴瘤的10%，臨床表現多以淋巴結腫大為首發癥狀，晚期可累及肝脾、骨髓、消化道等[38]。多藥聯合化療和放射治療的綜合治療仍是HL 的首選治療。維布妥昔單抗（抗CD30 抗體偶聯藥）和免疫檢查點抑制劑（抗PD-1/PD-L1 單抗）進一步提高了HL 患者的療效。來那度胺在HL 患者中具有一定活性，來那度胺單藥治療R/R HL 的ORR 為19%[39]。因此，共識推薦來那度胺單藥可以作為以姑息治療為目的HL 患者三線以上的治療選擇。

3 來那度胺應用方法及注意事項

3.1 用藥方法

來那度胺推薦每日在基本相同的時間點服用，不應打開、破壞和咀嚼膠囊，最好用水完整送服，可與食物同服，也可空腹服用。若錯過服藥時間＜12 h，可補服該次用藥。若錯過服藥時間＞12 h，不再補服該次用藥，推薦在第2 天的正常服藥時間點服用，不要因漏服同時服用2 日的劑量。

來那度胺在不同方案中用法用量不同，具體劑量還需要根據白細胞計數、腎臟功能、年齡等因素綜合判斷。來那度胺治療推薦方案的用法用量總結，見表2。

3.2 不良反應劑量調整和特殊人群用藥

3.2.1 不良反應劑量調整 來那度胺治療相關的不良反應中血液學不良反應（中性粒細胞減少和血小板減少）最常見，其次為靜脈血栓栓塞癥（當與地塞米松聯合使用時），其他常見不良反應包括皮疹、疲勞、腹瀉、便秘、惡心、肌肉痙攣等。來那度胺治療相關的不良反應多發生在早期而較少出現累積不良反應[40]。建議出現3 級或4 級來那度胺相關不良反應時，對劑量進行調整，見表3。

表3 來那度胺劑量調整推薦

血液學不良反應的處理和劑量調整：1）血小板計數首次降至＜50×109/L，暫停來那度胺治療，至少7 天檢查1 次全血細胞計數，待血小板計數恢復至≥50×109/L，按低一級劑量水平重新治療，若后續再次下降至＜50×109/L，暫停來那度胺治療，至少7 天檢查1 次全血細胞計數，待血小板恢復至≥50×109/L，按更低一級劑量水平（劑量水平-2、劑量水平-3）重新治療，不得低于劑量水平-3；2）中性粒細胞計數首次降至＜1.0×109/L 至少7 天或降至＜1.0×109/L 伴發熱（體溫≥38.5℃）或降至＜0.5×109/L，暫停來那度胺治療，至少7 天檢查1 次全血細胞計數，待中性粒細胞恢復至≥1.0×109/L，按低一級劑量水平（劑量水平-1）重新治療，若后續再次下降至＜1.0×109/L 至少7 天或降至＜1.0×109/L 伴發熱（體溫≥38.5℃）或降至＜0.5×109/L，暫停來那度胺治療，至少7 天檢查1 次全血細胞計數，待中性粒細胞恢復至≥1.0×109/L，按更低一級劑量水平（劑量水平-2、劑量水平-3）重新治療，不得低于劑量水平-3。

非血液學不良反應的處理和劑量調整：對于被判斷為與來那度胺治療有關的3 級或4 級不良反應，應停止治療，當不良反應消退至2 級，可以考慮按低一級劑量水平重新開始治療，或終止治療。

3.2.2 特殊人群用藥 來那度胺主要通過腎臟排泄，嚴重腎功能不全的患者可能無法耐受治療。因此，腎功能不全的患者在選擇來那度胺治療時，應根據肌酐清除率（creatinine clearance rate，CLcr）謹慎調整起始劑量，并在治療期間對腎功能進行持續監測，見表4。

表4 腎功能不全患者起始劑量推薦

3.3 注意事項

3.3.1 皮疹 既往使用沙利度胺時曾發生過4 級皮疹的患者應避免使用。發生1 級皮疹時，可局部外用糖皮質激素或口服抗組胺藥物治療直至痊愈。2 級及以上的皮疹，暫停來那度胺給藥，待不良反應降為1 級，可考慮重新開始用藥。若出現血管性水腫、4 級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹，或懷疑出現Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥或藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀，則必須立即停止來那度胺用藥，不良反應降為1 級后也不建議重新開始用藥[41]。

3.3.2 腫瘤溶解綜合征 接受來那度胺治療的患者應考慮預防腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）的發生。TLS 臨床表現為惡心、嘔吐、呼吸短促、心律不齊、少尿、意識障礙、關節不適等，實驗室檢查表現為高鉀、高尿酸、高磷、低鈣、高乳酸脫氫酶。TLS 預防治療包括水化、堿化和別嘌醇或非布司他治療預防尿酸升高，定期檢測離子、腎功能等生化指標。

3.3.3 燃瘤反應 接受來那度胺治療尤其是伴高腫瘤負荷的患者，推薦給予糖皮質激素預防燃瘤反應（tumor flare reaction，TFR），如強的松20 mg 口服5～7 天，在隨后的5～7 天中逐漸減量停藥。尤其是PTCL 和CLL/SLL 患者，建議從低劑量開始應用，逐漸增加來那度胺的劑量。TFR 的臨床表現為用藥后發生疼痛性淋巴結腫大、淋巴結腫大伴局部炎癥、骨痛，也可以發生脾臟腫大、低熱和（或）皮疹，治療方法建議糖皮質激素治療，如強的松25～50 mg 口服5～10 天；抗組胺藥治療皮疹或瘙癢，如氯雷他定10 mg口服，每日1 次。

3.3.4 血栓 接受來那度胺治療的患者推薦預防血栓事件發生，建議在血小板＞50×109/L 情況下給予腸溶阿司匹林口服100 mg，每日1 次；已經行其他藥物抗凝治療的患者，無需再給予阿司匹林。

4 結語

本共識基于前瞻性臨床研究及真實世界的數據，對臨床如何規范合理應用來那度胺治療淋巴瘤患者提出共識推薦，供臨床醫生參考。隨著淋巴瘤新藥研發成功應用于臨床，需要不斷探索來那度胺為基礎的新的聯合方案，總結不良反應監測及防治措施的經驗，從而逐步提高來那度胺在淋巴瘤中的應用價值。

共識編寫專家委員會

專家組組長：

張清媛 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

石遠凱 中國醫學科學院腫瘤醫院

馮繼鋒 江蘇省腫瘤醫院

專家組成員（按姓氏拼音順序排列）：

白鷗 吉林大學白求恩第一醫院

曹軍寧 復旦大學附屬腫瘤醫院

高玉環 河北醫科大學第四醫院

顧康生 安徽醫科大學第一附屬醫院

胡建達 福建醫科大學附屬協和醫院

黃慧強 中山大學腫瘤防治中心

景紅梅 北京大學第三醫院

李小秋 復旦大學附屬腫瘤醫院

李文瑜 廣東省人民醫院

李曉玲 遼寧省腫瘤醫院

李玉富 鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院

李志銘 中山大學腫瘤防治中心

劉鵬 中國醫學科學院腫瘤醫院

秦燕 中國醫學科學院腫瘤醫院

雙躍榮 江西省腫瘤醫院

宋永平 鄭州大學第一附屬醫院

蘇麗萍 山西省腫瘤醫院

孫秀華 大連醫科大學附屬第二醫院

王華慶 南開大學天津人民醫院

王欣 山東省立醫院

王昭 首都醫科大學附屬北京友誼醫院

吳劍秋 江蘇省腫瘤醫院

吳輝菁 湖北省腫瘤醫院

伍鋼 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

邢曉靜 遼寧省腫瘤醫院

徐兵 廈門大學附屬第一醫院

姚志華 鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院

周輝 湖南省腫瘤醫院

周生余 中國醫學科學院腫瘤醫院

鄒德慧 中國醫學科學院血液病醫院

鄒立群 四川大學華西醫院

趙文輝 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

張明智 鄭州大學第一附屬醫院

執筆人：

劉艷艷 鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院

張會來 天津醫科大學腫瘤醫院

李蘭芳 天津醫科大學腫瘤醫院

趙曙 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。