直接抗病毒藥物治療對(duì)丙型肝炎患者肝外疾病預(yù)后的影響

王曉燕， 張繚云

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科， 太原 030001

全世界有超過(guò)1.85億人感染HCV［1］，但隨著丙型肝炎治愈率的提高，感染者總數(shù)呈逐年下降趨勢(shì)。除繼發(fā)肝硬化、肝癌外，HCV 感染也影響肝外疾病如心血管疾病、腎病的發(fā)病率及死亡率［2］。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）作為目前丙型肝炎抗病毒治療的首選，盡管在清除病毒方面非常有效，但經(jīng)該方案治愈后宿主新陳代謝的變化仍然是一個(gè)尚未完全明確的問(wèn)題。本文就DAAs治療后患者合并肝外疾病的變化作一綜述。

1 DAAs對(duì)HCV感染者糖代謝的影響

大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過(guò)30%的慢性HCV感染者血糖異常［3］，繼而出現(xiàn)胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝疾病。目前研究［4］認(rèn)為可能的原因主要與HCV 核心蛋白、NS5A通過(guò)抑制PI3K/Akt介導(dǎo)的胰島素釋放信號(hào)通路導(dǎo)致肝臟糖代謝異常有關(guān)，病毒也可以直接作用胰腺細(xì)胞影響胰島功能進(jìn)而引起糖代謝平衡紊亂［5］。在丙型肝炎肝硬化患者中，2型糖尿病發(fā)生率更高［6］，這可能是由于HCV 引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝纖維化使滅活胰島素能力降低，從而形成胰島素抵抗［7］。徐蘭芝等［8］研究發(fā)現(xiàn)基因1 型、3 型及高病毒載量對(duì)HCV 感染者血糖水平影響明顯，反之，糖代謝異常也會(huì)促進(jìn)病毒復(fù)制進(jìn)而加重肝損傷［5］，甚至促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展及增加肝癌發(fā)生率。

既往干擾素治療方案對(duì)糖代謝及β細(xì)胞功能改善已得到大量研究證實(shí)，而目前使用的DAAs方案上市較晚，清除病毒后血糖變化情況的研究相對(duì)較少且尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)。有研究［9-10］顯示，病毒清除后，胰島素受體底物表達(dá)增強(qiáng)，信號(hào)傳導(dǎo)及糖代謝恢復(fù)，同時(shí)IL-6等細(xì)胞因子水平也顯著改善，提示清除HCV對(duì)糖尿病患者的炎癥狀態(tài)及血糖水平具有潛在的改善作用。Lapumnuaypol等［11］對(duì)納入的4項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示經(jīng)DAAs治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的合并2型糖尿病HCV感染者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平明顯下降。Mada等［3］在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)基線無(wú)纖維化或纖維化較輕的患者HbA1c 下降更明顯。Weidner 等［12］研究表明，治療前已經(jīng)發(fā)生肝硬化的人群血糖水平未得到改善。意大利學(xué)者對(duì)部分肝硬化人群進(jìn)行前瞻性研究［13］發(fā)現(xiàn)，患有2 型糖尿病的代償期肝硬化人群在病毒清除1 年后HbA1c水平顯著下降，但在之后的2～3年這一改善未能保持。這可能與肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制有關(guān)［6］，肝硬化引起的神經(jīng)激素改變、內(nèi)毒素血癥、肌少癥、高氨血癥等可能是造成患者長(zhǎng)期預(yù)后不良的原因。另有研究［14-15］顯示無(wú)糖尿病家族史、糖尿病病程短亦對(duì)血糖改善有積極影響，而未經(jīng)DAAs 治療或治療后未獲得SVR 的患者HbA1c 升高。病毒清除后肝纖維化程度也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，Graf 等［16］發(fā)現(xiàn)DAAs 治療前后血糖水平與無(wú)創(chuàng)性肝纖維化參數(shù)變化呈正相關(guān)，但受壞死性炎癥活動(dòng)減少的影響，并不能完全解釋胰島素抵抗改善與纖維化逆轉(zhuǎn)的關(guān)系。除此之外，眾多研究［15，17-18］表明DAAs 治療后的糖尿病患者易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，超過(guò)1/4 的患者治療過(guò)程中需要減少胰島素或降糖藥物劑量，部分病例甚至可以停止降糖治療。不同的是，隊(duì)列研究［5］中的非糖尿病患者在抗病毒治療后血糖水平反而升高，預(yù)示糖尿病前期狀態(tài)，這與病毒所致的慢性肝臟炎癥有關(guān)。但也有研究［12］顯示，這只是暫時(shí)性的改變，在治療結(jié)束后又回到基礎(chǔ)水平。

成功清除HCV 對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥也產(chǎn)生一定作用。一項(xiàng)隊(duì)列研究［19］發(fā)現(xiàn)，DAAs 抗病毒治療獲得SVR后，2 型糖尿病相關(guān)的急性冠脈綜合征、終末期腎病、缺血性中風(fēng)和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，即使治療失敗，發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也有所降低。然而，也有研究［20］發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率低于無(wú)HCV感染者，這可能與病毒引起低脂血癥有關(guān)，清除病毒反而會(huì)使這種保護(hù)作用消失，但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

盡管目前大多數(shù)研究都傾向于DAAs抗病毒治療對(duì)血糖改善具有積極作用，但仍有一些研究表明，經(jīng)DAAs治療成功清除HCV后血糖水平并無(wú)明顯改善［3］，或者只是暫時(shí)性的改變［21］，未能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制。因此，獲得SVR 后仍需要定期監(jiān)測(cè)血糖水平，同時(shí)也需要大量前瞻性研究證實(shí)抗病毒治療后血糖改善是否能長(zhǎng)期維持。

2 DAAs對(duì)HCV感染者心血管疾病的影響

據(jù)統(tǒng)計(jì)，半數(shù)以上的HCV 感染者均存在肝脂肪變性，其中約10%的患者具有非酒精性脂肪性肝炎的特征［22］。HCV 核心蛋白可通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞過(guò)度攝取脂肪酸、干擾線粒體β-氧化、抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及相關(guān)酶活性等導(dǎo)致肝臟積累形成脂肪肝及血清低脂血癥，常見(jiàn)于基因1 型和基因3 型HCV，其中基因3 型HCV 直接引起病毒性肝脂肪變性。

由于DAAs 對(duì)HCV 核心蛋白的快速抑制，肝細(xì)胞中脂滴生成減少、循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大規(guī)模反彈。但在整體慢性丙型肝炎患者中，病毒清除后并未發(fā)生脂肪變性逆轉(zhuǎn)［16］，甚至有多項(xiàng)前瞻性研究［23-24］表明，治愈后不同階段均出現(xiàn)肝臟CAP 值升高，發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，這與病毒對(duì)血管的直接作用有關(guān)。清除HCV可引起血脂水平反彈上升，且各項(xiàng)脂質(zhì)參數(shù)中以LDL-C 變化顯著且發(fā)生較早［25-26］。有研究［27］發(fā)現(xiàn)獲得SVR 的患者1 年后LDL-C 明顯增加，提示動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，部分患者甚至達(dá)到降脂、降膽固醇治療的標(biāo)準(zhǔn)。日本一項(xiàng)研究［28］發(fā)現(xiàn)獲得SVR24的患者CAP、LDL-C等指標(biāo)增加，但基線脂質(zhì)參數(shù)高的患者在HCV清除后明顯下降，表明有脂肪肝基礎(chǔ)的患者在清除HCV后血脂得到改善，確切機(jī)制尚不清楚。

HCV可通過(guò)IL-1β等細(xì)胞因子介導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激，引起內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。除此之外，HCV 引起的內(nèi)毒素血癥、冷球蛋白血癥也與血管炎及心血管事件有關(guān)。目前大量研究結(jié)果表明，HCV 感染已成為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且肝損傷程度高的患者伴隨心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，也更為嚴(yán)重。

HCV 感染與心臟代謝疾病之間的關(guān)系已被廣泛研究，而對(duì)抗病毒治療后心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。近期研究［29-31］提示，DAAs 清除HCV 可改善血管功能，降低內(nèi)皮功能障礙的血清標(biāo)志物水平，增強(qiáng)了內(nèi)皮功能，且肝硬化或基線纖維化程度高的患者改善更明顯，但也有研究［32］認(rèn)為無(wú)纖維化患者預(yù)后更好。因此，肝纖維化對(duì)血管內(nèi)皮功能的長(zhǎng)期影響還需進(jìn)一步研究。一項(xiàng)意大利多中心研究［33］通過(guò)對(duì)HCV 感染晚期纖維化及代償期肝硬化治療前后的頸動(dòng)脈內(nèi)膜進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為病毒清除可改善頸動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)通過(guò)對(duì)心血管危險(xiǎn)因素分層發(fā)現(xiàn)晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者治療效果不佳。不同的是，Revuelto 等［34］隨訪了85例結(jié)束抗病毒治療的肝纖維化患者，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及粥樣硬化斑塊的成分均無(wú)明顯改變，且與纖維化程度無(wú)關(guān)。另外，對(duì)于獲得SVR 患者死亡等臨床終點(diǎn)的研究相對(duì)較少，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究［35］對(duì)接受DAAs 治療的HCV 感染者進(jìn)行了96 周長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否有肝硬化，獲得SVR 后均有更好的心血管相關(guān)存活率。HCV 也可引起其他心臟相關(guān)疾病，一項(xiàng)回顧性研究［36］顯示，HCV 引起的急性或慢性炎癥反應(yīng)同樣可導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生，其發(fā)生率約為未感染人群的1.27倍，抗病毒治療通過(guò)控制炎癥能夠顯著降低此類心律失常再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 DAAs對(duì)HCV感染者腎功能變化的影響

HCV主要通過(guò)直接病毒損傷腎實(shí)質(zhì)和免疫介導(dǎo)機(jī)制這兩種方式引起腎損傷［37］，最常見(jiàn)的為伴有混合冷球蛋白血癥的膜性增生性腎小球腎炎，與健康人群相比，HCV感染者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高，向終末期腎病進(jìn)展更快。有Meta 分析［38］顯示，HCV 感染還與腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。

DAAs的出現(xiàn)不僅達(dá)到了清除病毒的目的，其安全性也得到了論證［39］。一項(xiàng)大型多中心研究［40］對(duì)輕中度慢性腎臟病患者進(jìn)行DAAs治療，證實(shí)了無(wú)干擾素方案的良好耐受性。2020 年通過(guò)對(duì)不同肝纖維化程度的HCV 感染者的前瞻性研究［41］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)DAAs抗病毒治療后，患者肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率均得到改善，但在高膽固醇血癥及基礎(chǔ)腎功能差的患者中未見(jiàn)明顯變化。而Villani 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，在中重度腎功能不全患者中，抗病毒治療后肌酐水平下降明顯，且老年人效果更佳。因此，DAAs 治療后對(duì)不同基礎(chǔ)腎功能患者的影響還需大量臨床證據(jù)進(jìn)一步論證。

4 DAAs對(duì)HCV感染者自身免疫性疾病的影響

HCV感染的許多肝外表現(xiàn)可能被認(rèn)為是異常免疫反應(yīng)的結(jié)果，其中混合冷球蛋白血癥被廣泛研究。HCV 的慢性免疫刺激導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，致使血清出現(xiàn)多種自身抗體，以抗核抗體（ANA）、抗平滑肌細(xì)胞抗體多見(jiàn)，甚至表現(xiàn)為自身免疫性疾病，而這與病毒基因型無(wú)關(guān)。另外，具有“棒狀”和“環(huán)狀”細(xì)胞質(zhì)型的慢性HCV感染者出現(xiàn)ANA抗體陽(yáng)性的比例更高，其主要與干擾素經(jīng)治有關(guān)［43］。

Romano等［44］研究表明在經(jīng)DAAs治療清除病毒后，慢性免疫刺激停止，感染者體內(nèi)多種抗體消失或者滴度明顯下降，但對(duì)于極少數(shù)SVR 后自身抗體保持陽(yáng)性的患者，有報(bào)道［45］稱2 年內(nèi)出現(xiàn)冷球蛋白血癥性血管炎復(fù)發(fā)。瑞士對(duì)獲得SVR 后的丙型肝炎患者進(jìn)行了6 個(gè)月的隨訪研究［46］，發(fā)現(xiàn)治療前自身免疫相關(guān)抗體陰性的患者在DAAs 誘導(dǎo)的HCV 清除后產(chǎn)生自身抗體。因此對(duì)該類患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)其肝外自身免疫性疾病并治療。

5 DAAs對(duì)HCV感染者神經(jīng)、精神系統(tǒng)的影響

HCV 可穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響傳導(dǎo)通路及代謝，通過(guò)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞等炎癥反應(yīng)導(dǎo)致急性或亞急性腦病，從而引起腦功能障礙，通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙、認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病變、焦慮、抑郁等精神障礙。

DAAs 清除病毒后，患者的心理狀況、認(rèn)知功能和生活質(zhì)量均得到改善，且在治療的前4周內(nèi)改善最明顯，這可能與治療早期病毒被快速抑制有關(guān)。有報(bào)道［47］稱，與未接受治療或未達(dá)到SVR的HCV感染者相比，達(dá)到SVR的HCV 感染者的膽堿/肌酸和肌醇/肌酸比值顯著降低，認(rèn)知功能顯著增強(qiáng)。但Kleefeld 等［48］的研究表明HCV感染者治療前后記憶方面未發(fā)現(xiàn)差異，有假說(shuō)表示病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分區(qū)化可能是病毒重新激活的一個(gè)潛在來(lái)源，從而解釋了DAAs 治療結(jié)束時(shí)一些認(rèn)知癥狀的持續(xù)存在。

6 總結(jié)與展望

HCV 感染者在臨床上除肝臟受損外，還可出現(xiàn)多器官系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，如合并糖尿病、心血管疾病、腎病、自身免疫性疾病、神經(jīng)或精神疾病等，高達(dá)74%的慢性HCV感染者至少有一種肝外表現(xiàn)。DAAs治療可快速抑制及清除病毒，使絕大多數(shù)患者原有合并疾病得到明顯改善，但病毒的清除改變了宿主代謝狀態(tài)，因此存在糖脂代謝紊亂的可能，甚至可能出現(xiàn)糖尿病、脂肪肝等不良預(yù)后。另外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)獲得SVR 后肝外疾病的改善只是暫時(shí)性的，數(shù)年后仍回到基線水平，甚至出現(xiàn)新發(fā)自身免疫性疾病。因此，對(duì)于丙型肝炎治愈者，尤其是合并肝外表現(xiàn)人群仍需要長(zhǎng)期隨訪、監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)變化，及時(shí)干預(yù)，降低合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王曉燕負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查找，資料分析，撰寫論文；張繚云負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，修改論文并最后定稿。