非小細(xì)胞肺癌少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因及相應(yīng)靶向藥物的研究進(jìn)展

周飛 楊曉坤 艾霏兒 汪成洋 蔣潔智 畢清

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)更新的GLOBOCAN數(shù)據(jù)庫(kù):肺癌目前已成為全球發(fā)病率第二和死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)組織病理學(xué),肺癌大致分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC約占85%。粗計(jì)60%的NSCLC患者被診斷時(shí)腫瘤細(xì)胞已擴(kuò)散至其它部位,此階段的患者錯(cuò)過(guò)了極佳的手術(shù)時(shí)機(jī),只能選擇化學(xué)治療,但副作用限制了其發(fā)展?，F(xiàn)在隨著靶向藥物的出現(xiàn),使NSCLC的治療進(jìn)入了個(gè)性化、精準(zhǔn)化時(shí)代。

一、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1

鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因編碼快速加速纖維肉瘤家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,該蛋白激酶在調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號(hào)通路中起至關(guān)重要作用,影響細(xì)胞增殖、分化和死亡[1]。BRAF基因突變發(fā)生于1.5%～3.5%的NSCLC,其中BRAF V600E為最常見(jiàn)的突變類型[2]。BRAF V600E突變可引起蛋白激酶活性增加和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)激活,導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖不受控制[3]。

達(dá)拉非尼是一種BRAF V600特異性抑制劑。達(dá)拉非尼單藥或聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅱ期臨床研究[4]:受試者按分組標(biāo)準(zhǔn)劃分為隊(duì)列A(單藥組)、隊(duì)列B(聯(lián)合經(jīng)治組)、隊(duì)列C(聯(lián)合初治組)。隊(duì)列A(n=78)的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為33% 、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival,PFS)為5.5個(gè)月、中位總生存期(overall survival,OS)為12.7個(gè)月;隊(duì)列B(n=57)的ORR為63.2%、中位PFS為9.7個(gè)月、中位OS為18.2個(gè)月;隊(duì)列C(n=36)的ORR為64%、中位PFS為10.9個(gè)月、中位OS為24.6個(gè)月。研究數(shù)據(jù)表明無(wú)論是否接受過(guò)抗腫瘤治療,達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼較達(dá)拉非尼單藥更佳的延緩了腫瘤進(jìn)展和延長(zhǎng)了患者生存期,如果聯(lián)合不耐受時(shí),可選擇單用達(dá)拉非尼。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已被FDA批準(zhǔn)用于BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

維羅非尼是一款小分子BRAF激酶抑制劑。維羅菲尼單藥治療BRAF V600E突變的多種非黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究[5]:受試者按分組標(biāo)準(zhǔn)劃分為七個(gè)隊(duì)列,其中NSCLC患者隊(duì)列的ORR為42%、中位PFS為7.3個(gè)月。在觀察到早期療效的基礎(chǔ)上,將NSCLC患者隊(duì)列的病例數(shù)增至62名后的療效分析[6]:ORR為37.1%、中位PFS為6.5個(gè)月、中位OS為15.4個(gè)月。研究數(shù)據(jù)顯示出維羅非尼有希望的抗腫瘤活性,為BRAF V600E突變的NSCLC使用維羅非尼治療提供了循證依據(jù)。

二、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶( neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)基因編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體,此蛋白受體與特定配體相結(jié)合時(shí),激活信號(hào)通路(MAPK通路、PI3K通路等)實(shí)現(xiàn)不同的生理功能[7]。NTRK融合突變存在于約0.2%的NSCLC,且不與EGFR、ALK等致癌基因重疊[8]。NTRK基因融合突變時(shí),蛋白受體則不需要依靠配體而引起信號(hào)通路持久性響應(yīng),促使癌細(xì)胞不停的增殖和轉(zhuǎn)移[9]。

恩曲替尼是一種廣譜酪氨酸激酶抑制劑,具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤,三項(xiàng)臨床試驗(yàn)共121例患者接受恩曲替尼治療后的數(shù)據(jù)匯總[10]:ORR為61.2%、中位PFS為13.8個(gè)月,顱內(nèi)ORR為63.6%。證明了恩曲替尼治療具有持久的PFS獲益,并可以解決NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤未滿足的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療需求,為患者帶來(lái)臨床獲益。針對(duì)NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者,恩曲替尼是一種積極的治療選擇。

拉羅替尼是一種高度選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。三項(xiàng)臨床試驗(yàn)共159例NTRK融合實(shí)體瘤患者接受拉羅替尼治療后匯總分析[11]:ORR為79%、中位PFS為28.3個(gè)月,顱內(nèi)ORR為75%。研究全面的描述了拉羅替尼對(duì)疾病控制的持久性,且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者也取得了顯著的臨床獲益。通過(guò)匹配調(diào)整間接比較了恩曲替尼和拉羅替尼療效的差異:拉羅替尼具有更持久的PFS,提升了患者生存獲益[12]。拉羅替尼與恩曲替尼均被FDA批準(zhǔn)用于NTRK融合基因的實(shí)體瘤。

三、MET基因

MET基因編碼c-MET蛋白,此蛋白與其獨(dú)有的配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子相結(jié)合,刺激下游信號(hào)通路(MAPK通路、STAT3通路等),發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移等效應(yīng)[13]。MET 14外顯子跳躍突變發(fā)生于3%～4%的NSCLC,且不與其它致癌驅(qū)動(dòng)基因突變共存[14]。MET 14外顯子跳躍突變導(dǎo)致MET蛋白泛素化與降解減少,延長(zhǎng)了有利于致癌性的MET激活[15]。

卡馬替尼是一種Ⅰ型MET抑制劑,具有高效性和選擇性。卡馬替尼治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者的Ⅱ期試驗(yàn)[16]:初治組(n=28)的ORR為68%、中位PFS為12.4個(gè)月;經(jīng)治組(n=69)的ORR為41%、中位PFS為5.4個(gè)月。數(shù)據(jù)表明卡馬替尼在MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC患者中取得了顯著臨床獲益,特別是既往未接受過(guò)抗腫瘤治療的患者具有更佳的PFS獲益,延緩腫瘤進(jìn)展,因此對(duì)于初治患者卡馬替尼可能是更優(yōu)的選擇。

特泊替尼是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性、高選擇性Ib型MET酪氨酸激酶抑制劑。針對(duì)MET 14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,Ⅱ期臨床研究共納入152例患者接受特泊替尼治療后的療效分析[17]:初治組(n= 69)與經(jīng)治組(n= 83)患者表現(xiàn)出特定的療效,ORR分別為44.9% 和44.6%、中位PFS分別為8.5個(gè)月和10.9個(gè)月;15例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的ORR為86.7%。揭示了特泊替尼在經(jīng)治組和腦轉(zhuǎn)移的亞組有明顯的療效獲益,不僅具有良好的抗腫瘤能力,而且還能通過(guò)血腦屏障作用于顱內(nèi)病灶?；谳^好療效,FAD已批準(zhǔn)卡馬替尼與特泊替尼用于一線和后線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC。

賽沃替尼是中國(guó)自主研發(fā)的MET抑制劑。賽沃替尼治療70例MET 14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示[18]:中位PFS為6.9個(gè)月和中位OS為12.5個(gè)月;顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者中位PFS為7個(gè)月和中位OS為17.7個(gè)月。研究表明賽沃替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC具有應(yīng)答迅速、疾病控制率高、腫瘤緩解持久的特點(diǎn),而且具有足夠的腦穿透能力。目前賽沃替尼已被NMPA批準(zhǔn)用于MET 14外顯子跳躍突變的后線治療。

四、RET基因

RET基因編碼單次跨膜受體酪氨酸激酶,與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)家族配體和GDNF家族共受體組裝形成三元復(fù)合物,進(jìn)而激活眾多信號(hào)通道(RAS/MAPK通路、PKA/PKC通路等),參與細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化等功能[19]。RET融合發(fā)生于3%～4%的NSCLC,且與其它致癌驅(qū)動(dòng)因素相互排斥[20]。RET融合突變時(shí),信號(hào)通路會(huì)持續(xù)激活導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

普拉替尼是一種高效、選擇性RET抑制劑,具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。一項(xiàng)臨床研究證明了普拉替尼對(duì)RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的臨床活性[21]:初治組(n=116)的ORR為72%、中位PFS為13個(gè)月;經(jīng)治組(n=165)的ORR為59%、中位PFS為16.5個(gè)月;7例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的ORR為70%。說(shuō)明普拉替尼對(duì)接受或未接受過(guò)治療的RET融合突變的NSCLC患者均具有穩(wěn)健的ORR,包括持久PFS和顱內(nèi)活性。普拉替尼被NMPA批準(zhǔn)用于RET融合陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。

塞爾帕替尼是一種高選擇性RET激酶抑制劑,同樣具有顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。塞爾帕替尼治療RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)[22]:初治組(n=69)和經(jīng)治組(n=247)的ORR分別為84%和61%、中位PFS 分別為22個(gè)月和24.9個(gè)月;26例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的ORR為85%。研究同樣證明無(wú)論是否接受過(guò)抗腫瘤治療,塞爾帕替尼均表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤活性,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此為有或無(wú)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者治療帶來(lái)全新的希望。塞爾帕替尼已被FAD批準(zhǔn)用于RET融合陽(yáng)性一線和后線治療。

五、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因編碼細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白,與三磷酸鳥苷結(jié)合形成復(fù)合體,激活多個(gè)信號(hào)效應(yīng)器(RAF-MEK-ERK通路、TIAM1-RAC1通路等),控制細(xì)胞增殖、凋亡和存活等[23]。KRAS基因突變存在于約16%的NSCLC,其中KRAS G12C突變占KRAS突變的40%,且通常具有更高的腫瘤突變負(fù)荷[24]。KRAS G12C突變導(dǎo)致KRAS蛋白水解GTP的能力明顯受限,使GTP處于持續(xù)活動(dòng)狀態(tài),導(dǎo)致信號(hào)通路持續(xù)性激活,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展[25]。

索托雷塞是一種小分子、不可逆KRAS G12C抑制劑。KRAS G12C突變的NSCLC接受索托雷塞治療的單組Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示[26]:126名可評(píng)估患者接受治療后的ORR為37.1%、中位PFS為6.8個(gè)月和中位OS為12.5個(gè)月。臨床試驗(yàn)表明索托雷塞對(duì)KRAS G12C突變的NSCLC產(chǎn)生了持久臨床效果,為其在臨床中應(yīng)用提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持。FDA已批準(zhǔn)索托雷塞用于攜帶KRAS G12C突變NSCLC患者的后線治療。

阿達(dá)格拉西布在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中也顯示出令人鼓舞的療效。針對(duì)KRAS G12C突變陽(yáng)性的NSCLC,116例患者接受阿達(dá)格拉西布治療的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示[27]:ORR為42.9%、中位PFS為6.5個(gè)月和中位OS為12.6個(gè)月,顱內(nèi)ORR為33.3%。研究結(jié)果為患者治療提供了新的治療路徑,且阿達(dá)格拉西布作為單一或聯(lián)合療法仍在繼續(xù)探索。

六、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)基因編碼HER-2受體蛋白,屬于人類表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB)蛋白家族。HER-2受體蛋白與ErbB家族成員結(jié)合形成異二聚化,激活下游信號(hào)通路(AKT通路、MAPK通路等),在細(xì)胞增殖、分化和遷移中必不可少[28]。HER-2在NSCLC中突變率約為4%,常發(fā)生于不吸煙、女性病例[29]。

吡咯替尼是一種不可逆的HER-2抑制劑。國(guó)內(nèi)關(guān)于吡咯替尼治療HER-2突變型鉑類化療后的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示[30]:60名患者接受了吡咯替尼單藥治療后的ORR為30%、中位PFS為6.9個(gè)月、中位OS為14.4個(gè)月,顱內(nèi)ORR為25%。吡咯替尼在既往化療的HER-2突變的NSCLC患者中顯示出優(yōu)秀的抗腫瘤效果,且可滿足部分顱內(nèi)轉(zhuǎn)移治療的需求。

曲妥珠單抗是一種HER-2抗體藥物偶聯(lián)物。國(guó)際Ⅱ期研究顯示[31]:91例入組患者接受曲妥珠單抗治療后的ORR為55%、中位PFS為8.2個(gè)月,中位OS為17.8個(gè)月。曲妥珠單抗在難以治愈的轉(zhuǎn)移性HER-2突變NSCLC患者中顯示出了持久的治療獲益,雖目前尚未獲批用于HER-2突變的NSCLC,但是未來(lái)可能成為臨床的新選擇。

七、小結(jié)

目前,約有60%的NSCLC患者可檢測(cè)出相關(guān)致癌基因突變,且隨著致癌驅(qū)動(dòng)基因研究的不斷發(fā)展,系列具有確切驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC患者通過(guò)靶向藥物治療而獲益。因此為了患者臨床獲益最大化,有必要增加分子檢測(cè)的臨床應(yīng)用,對(duì)特定的驅(qū)動(dòng)基因突變選擇相應(yīng)的靶向藥物,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)NSCLC治療個(gè)性化、精準(zhǔn)化管理。總體而言,NSCLC的未來(lái)正在轉(zhuǎn)向增加分子檢測(cè)和靶向治療的使用。