基于MRI分析阿爾茨海默病大尺度腦網絡研究進展

韓英妹 李一杰 張衡 呂靜 張儀 喬英博 林楠 徐慧勇 王豐

1黑龍江中醫藥大學研究生院 （哈爾濱 150040）；2黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院CT磁共振科 （哈爾濱 150040）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）起病隱匿且緩慢，早期無明顯癥狀，晚期可出現明顯的認知障礙，是我國老年期癡呆的最常見原因。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有無創、無輻射、軟組織分辨率高及多參數成像等特點，其影像學特征已成為輔助AD診斷有力且客觀的標準，并成為近年來AD臨床研究的熱點。然而，基于功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）研究AD時，僅關注單一維度的腦部成像往往會忽略大腦不同腦區之間相互作用，而腦網絡研究角度不僅能反映不同腦區電生理活動特征，還可量化腦區相互耦合情況，總之，該領域的研究非常具有前沿性。目前AD腦網絡分析相關綜述主要有多模態影像學研究、特定網絡（默認網絡、額頂葉控制系統）磁共振成像研究、腦網絡拓撲屬性研究。而試驗性研究除以上提及還有特定成像技術研究AD腦網絡（結構網絡、功能網絡、代謝網絡等等）或兩種技術兩兩聯合分析AD腦網絡。本綜述以腦網絡視角出發，從結構網絡、功能網絡以及節點、模塊、功能影響特征分析AD，尋找AD影像特征和影像標志物，為即將從事該領域的科研工作者提供參考。

1 結構網絡分析

結構網絡分析主要通過結構磁共振成像（structural MRI，sMRI）和磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）掃描得到的灰質厚度宏觀結構和腦白質纖維束微觀結構進行分析。白質結構網絡是由大腦神經元白質纖維束相互交叉連接而成。

1.1 結構磁共振成像對AD的研究AD基于sMRI圖像病理特征早期為內側顳葉（內側嗅區和海馬）萎縮，隨后其他腦區萎縮的演變歷程。sMRI主要通過分析圖像灰度值、圖像形態學特征等信息構建結構網絡。研究［1］發現基于腦表面形態復雜性測量更符合AD認知能力下降過程研究，相關性更高。KRESS等［2］提出AD-NeuroScore新型sMRI指標，以ADNI數據集受試者為檢測對象，揭示該指標與AD診斷和嚴重程度評分具有顯著相關性，且其診斷性能優于AD研究廣泛使用的sMRI圖像指標-海馬體積（hippocampal volume，AHV）。

當前基于深度學習模型sMRI研究逐漸出現在AD影像學研究領域中，集中于深度學習模型和傳統機器學習方法的聯合應用或比較研究，或特定模型預測AD研究。sMRI成為AD分類、預測和診斷主要手段之一?；赗OI輪廓子帶能量特征［3］，基于灰質體積和側向化指數特征［4］，基于sMRI圖像皮質厚度分析［5］，在傳統機器學習分類器下均有效提高AD分類和預測性能。

然而深度學習基礎模型最常見同時應用最廣泛的是三維（3D）卷積神經網絡（convolutional neu?ral networks，CNN）［6］，并構建新架構模型。如分層全卷積網絡模型［7］、sMRI上廣義卷積神經網絡模型以及功能MRI U型圖卷積神經網絡［8］。構建能利用空間和時間變化信息直接處理4D fMRI數據的4D深度學習模型（C3d-LSTM），充分提取fMRI圖像時空特性聯合分析AD圖像［9］。而脫離于深度學習架構的深度神經網絡集合（名為深度遷移集成），對AD分類準確率高達85%，且優于其他現有模型（包括卷積神經網絡和遞歸神經網絡等深度學習模型）［10］。

1.2 彌散張量成像對AD的研究DTI通過檢測水分子擴散運動各向異性來追蹤白質纖維束走向和完整性，更加準確揭示大腦不同區域之間的結構連接狀況。DTI量化參數分反映擴散參數（平均擴散率、軸向擴散率、徑向擴散率和表觀擴散系數）和反映各向異性參數（各向異性分數、相對各向異性和容積比）。AD患者白質微觀結構變化早于灰質萎縮這一結論便是DTI技術研究得出。而白質網絡在AD早期階段存在連接增強現象，研究人員推測可能與大腦彈性增加有關，并鼓勵進一步研究臨床前AD結構網絡拓撲特性［11］。

DTI存在不能準確分析白質纖維分叉和交叉，具有對同向性組織（如腦皮質和胼胝體）低敏感性和特異性的缺點［12］。新興的神經突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）技術能夠更敏感和特異地觀察腦組織微觀結構，在檢測灰質和白質病變方面表現出更優性能。一些研究者推測，NODDI指標可能會成為早期AD患者皮質病理改變的敏感標志物，對于AD早期診斷，NODDI可能優于DTI［13］。此外，一些學者將DTI與sMRI融合，使用2D CNN和支持向量機（SVM）進行多模態分析，以白質（WM）改變和灰質（GM）萎縮為觀察指標，更準確地進行AD診斷［14］。

2 功能網絡分析

fMRI分任務態功能磁共振成像（task-fMRI）和靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）。task-fMRI揭示不同任務條件下大腦功能連接差異，rs-fMRI揭示大腦在自發活動狀態下功能連接變化。此外功能網絡可定量刻畫血液氧合水平信號之間的依賴關系，為探索被試者大腦內部工作機制提供一種可靠方法。

2.1 Task-fMRI對AD的大尺度腦網絡分析TaskfMRI通過對被試者實施記憶、語言、計算、嗅覺、聽覺以及視覺刺激等，誘發大腦皮層某些部位出現相應神經活動，采集人體血氧水平依賴（Blood oxygen level dependent，BOLD）信號，實時顯示執行任務后腦功能活動。

目前，基于task-fMRI的AD前驅期研究主要集中在記憶、嗅覺、視覺、聽覺相關神經網絡［15］。聽覺實驗在小鼠AD模型中多見［16］。進行基于任務關聯情景記憶試驗時檢測fMRI信號，記錄內側顳葉基線活動，發現該腦區可預測有AD風險的健康人腦脊液標志物沉積［17］?；趂MRI技術進行不受文化背景和磁敏感偽影干擾影響的嗅覺激活模式研究，發現AD早期階段便出現嗅覺神經環路損傷，推測嗅覺（優于海馬萎縮）是預測AD風險的影像標志物［18］?；贏D面部誘發視覺處理網絡相關task-fMRI研究，得出AD輕、中、重階段都有視覺相關網絡區域受損現象，且受損程度跟疾病階段成正比，可大膽推測視覺功能網絡連接變化作為AD嚴重程度的預測指標［19］。但由于受到重度AD患者不能配合或配合困難的限制，尋找AD神經影像學生物標志物時，采用rs-fMRI更為合理。

2.2 靜息態fMRI對AD的大尺度腦網絡分析RsfMRI技術對評估AD功能連接異常、早期鑒定以及后續治療效果評定均有重要臨床意義。Rs-fMRI作為一種探索大腦非侵入性手段，不需要與受試者互動。基于rs-fMRI檢測發現AD大腦功能連接指標發生一致性破壞［20］，且先于sMRI皮質變薄標志和正電子發射斷層掃射（PET）淀粉樣蛋白沉積標志［21］。

2008年提出腦網絡小世界屬性是區分AD患者和健康老年人的影像標志物［22］。DE WAAL等［23］發現AD患者腦功能網絡的最短平均路徑長度相對正常人顯著增加，功能性腦網絡朝更隨機化網絡發展［24］，提示AD小世界屬性丟失，即腦網絡局部功能分離和全腦整合均遭到破壞，且局部分離損傷程度遠大于全腦整合［25］；另有發現AD患者低階功能連接網絡和高階功能連接網絡的腦網絡模塊和小世界屬性值都表現異常［26］。小世界屬性介于隨機網絡和規則網絡之間，維持腦網絡功能整合分離平衡，最大化腦網絡全局效率和局部效率。研究人員相繼通過sMRI、fMRI、DTI、EEG、MEG證明大腦靜息態網絡具有小世界拓撲屬性［27-28］。

作為靜息態功能網絡研究中一大熱點：默認網絡（default mode network，DMN）其主要腦區PCC/PCu、海馬等在病程早期便對淀粉樣蛋白沉積、灰質萎縮以及神經元纖維纏結敏感，故相關研究人員發現AD早期DMN功能連接下降［29］，且DMN小世界指數預測MCI-AD發展進程更具有代表性［30］。HOJJATI等［31］發現DMN區域重疊Aβ和tau蛋白沉積標志會增加AD診斷的可信性。但在研究中發現一些因素會影響靜息態認知相關網絡病理改變，進而影響腦網絡功能連接（包括功能連接強度和動態波動）。如血脂異常代謝促使DMN出現病理跡象［32］；遺傳危險因素（ApoE4為主）嚴重影響AD靜息態網絡之間連接模式［33］。

眾多試驗均揭示DMN與其他網絡之間的連通性降低，但也發現“代償性”連接現象［34］，如DMN增加與額部連接來代償與顳部的低連通性；AD患者DMN內部連通性降低，但顯著網絡連通性會代償性增加，從而出現情緒激動的臨床表現。早期AD通過網絡間代償和調控來發揮維持認知功能正常的作用，但隨著疾病進展，失代償及調控作用減弱會導致認知功能全面受損。

在腦網絡分析中AD早期腦功能改變與病理學特征之間相關性通常是建立在腦功能連接恒定不變，而這也往往忽略到一些關鍵性動態成像信息。基于rs-fMRI的持久同源方法，即結合多個時間窗口和空間尺度研究大腦功能網絡時空演變，發現DMN（相較于全腦網絡）動態時空網絡分析在AD功能連通性變化情況更具有完整性，此方法在檢查AD患者功能組織異常方面具有更強的適應性和魯棒性［35］。大多數研究人員構建腦網絡是基于濾波（0.01～0.1 Hz）去噪后的BOLD信號，忽略此頻段過于寬裕而導致不同腦活動信息傳遞遺漏。基于此缺點，王中陽等［36］構建多頻段腦功能融合模型，將腦功能網絡規模從腦區級變為體素級網絡，揭示分頻和體素級功能網絡特征分類效果和準確性均高于未分頻和腦區級網絡（分頻體素級AUC值0.82，分頻腦區級AUC值0.73，未分頻體素級0.69，未分頻腦區級0.63）。

總之，rs-fMRI技術揭示AD患者大腦自發活動狀態下的功能連接差異，幫助理解AD大腦神經生物學機制，評估和干預AD進展。

3 節點特征、模塊特征和功能影響分析

AD大尺度腦網絡出現愈來愈新的研究視角，如節點特征、模塊特征及功能影響分析。節點特征分析是對AD患者MRI圖像進行預處理和分割，獲取并基于每個腦區結構特征，將腦區視作節點，計算每個節點的節點特征。節點特征分節點解剖學特征和節點功能特征。前者包括灰質體積、白質纖維束、皮層厚度等以sMRI和掃描輪廓圖等方法評估腦區形態學差異和連接模式，為節點功能特征分析奠定基礎。后者則聯合fMRI、腦電圖和腦磁圖研究節點功能活動調節關系。LUO等［39］發現AD節點標量指標，即同配系數、節點度中心、節點聚類系數、節點效率以及節點局部效率均顯著改變。與原始信號和手動提取統計特征相比，節點特征分析對AD患者診斷具有更高準確性。由此可知，大尺度腦網絡節點特征在分析大腦網絡拓撲結構和信息傳遞機制上更有創新性，以此設計新的干預策略和治療方法，尋找AD進程中可能存在的異常影像標志物。

大腦網絡模塊化分析分區原則是同一模塊中節點緊密連接，不同模塊中節點連接稀疏。具體來講，模塊特征分析是計算每個節點結構特征，然后將節點組合成不同模塊或功能區域，比較不同模塊的結構和功能特征，揭示AD和正常老年人之間的差異。與傳統功能腦網絡AD診斷方法相比，ZHANG等［38］提出的模塊化分析具有相當優勢。NG等［39］發現AD的DMN和控制網絡之間模塊功能連接降低?；贏D腦網絡敏感通路激活或失活狀態權重比較，揭示了DMN、背側注意網絡等模塊間和模塊內網絡連接存在差異［24］，驗證了上文結論。有研究人員考慮到AD腦半球不對稱性病理改變以及腦網絡組織拓撲結構偏側化，構建區域腦融合圖卷積網絡模型［40］，即腦半球網絡生成模塊，多通道腦功能網絡模塊（從左右半球和全腦中提取信息）以及特征融合模塊（合并左右半球和整個大腦的特征向量），發現區域腦融合圖卷積網絡在AD分類上更為準確，并且在進行多模態融合分析時，納入許多AD病理學生物標志物相關信息，提高AD診斷率。

功能影響分析用fMRI或EEG技術記錄大腦在執行不同任務或靜息狀態下的活動模式，計算每個節點或模板功能連接模式。目前功能影響分析有3種形式：靜息分析、動態分析和基于因果關系分析。靜息分析觀察靜息態功能連接模式，動態分析揭示不同狀態下大腦動態調整機制，因果關系分析揭示不同區域或模塊之間因果關系和信息傳遞機制。由于目前對大尺度腦網絡功能連接的功能影響分析研究尚未深入，且大腦結構可塑性和功能可塑性，無創性腦刺激（NIBS）技術通過局部改變皮質功能，增強突觸，采用網絡薈萃分析（NMA）來評估NIBS干預AD受試者效果有效性和安全性［41］。該研究為探索大腦網絡功能特征和信息傳遞機制奠定了基礎。

4 問題與展望

4.1 存在的問題雖然fMRI對AD研究具有較大優勢，但該技術也存在一定的局限性：（1）fMRI信號是通過BOLD來獲得，而BOLD信號受血流、血容量和新陳代謝交互作用影響；（2）腦網絡定義或取名上存在誤區，比如在默認網絡概念演變過程中，先后將其命名為任務抑制、內在功能連接、反相關和正性任務調節；（3）目前研究主要關注腦網絡的功能連接，忽略了有效連接的研究；（4）基于神經影像技術構建的功能連接網絡模型具有一些不容忽視的缺點：①數據獲取和預處理困難；②模型的可解釋性較差；③魯棒性和泛化能力有限；④計算資源需求較高；⑤實時性和可操作性較差。

4.2 展望AD神經影像學檢測技術種類繁多，各種技術都有其優勢和劣勢，因此，研究者可以致力于多模態數據融合方法、聯合方法、結合機器學習和人工智能方法以及構建新網絡模型方法，進行綜合分析，獲得更加客觀、公正、誤差最小化網絡分析。AD診斷生物標志物及潛在生物標志物眾多。在神經病理學上Aβ42、tau蛋白是AD相關的腦脊液生物標志物［42］。NODDI指標可能會成為AD中皮質病理改變的敏感標志物。在任務態功能磁共振上嗅區改變可能會成為預測AD風險的影像標志物。在靜息態網絡研究中DMN中重疊Aβ和tau蛋白沉積可能是AD更可靠的生物標志物等等。接下來研究中能反映結構和功能腦連接變化的生物標志物在AD評估中會顯示更多的診斷可能，為臨床上AD診斷提供更多可能。