β 內(nèi)啡肽、環(huán)氧合酶-2、多巴胺受體D2在右向左分流合并有先兆偏頭痛患者血清中的表達及其與焦慮狀況的關(guān)聯(lián)性

鄭 瑤 王寶月 賈琳楠 曲海麗 孫 暉

吉林省一汽總醫(yī)院電診科，吉林長春 130013

偏頭痛是較為常見的一種原發(fā)性頭痛，頭痛表現(xiàn)以偏側(cè)為主，持續(xù)時間為4～72 h，伴或不伴惡心、嘔吐，嚴(yán)重威脅患者身心健康。目前，該病的具體發(fā)病機制仍存在不少的爭議，有關(guān)學(xué)說包括三叉神經(jīng)血管、炎癥介質(zhì)、遺傳基因與右向左分流（right to left shunt，RLS）學(xué)說等。隨著近年來有關(guān)研究的持續(xù)深入，越來越多的學(xué)者開始重視RLS 在偏頭痛發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用[1]。β 內(nèi)啡肽（β-endorphins，β-EP）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）是臨床上的重要生化指標(biāo)，三者可能介導(dǎo)了機體疼痛的調(diào)控過程，然而關(guān)于其是否參與了偏頭痛患者RLS、與RLS 分流量大小是否存在相關(guān)性尚不得而知，臨床也鮮見三者與RLS偏頭痛相關(guān)性的研究報道。另有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與焦慮密切相關(guān)[2]。但鮮見關(guān)于β-EP、COX-2、DRD2與偏頭痛患者焦慮狀況相關(guān)性的研究。鑒于此，本研究分析β-EP、COX-2、DRD2在RLS 合并有先兆偏頭痛患者血清中的表達趨勢及與焦慮狀況的關(guān)聯(lián)性，以期為患者的防治提供新的靶點與思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年7 月至2023 年7 月吉林省一汽總醫(yī)院收治的214 例存在RLS 的有先兆偏頭痛患者，記作RLS 偏頭痛組，將其根據(jù)檢查結(jié)果分為少、中、大量RLS 偏頭痛組，分別為90、46、78 例。其中少量RLS 偏頭痛組男49 例，女41 例；年齡18～54 歲，平均（31.28±3.51）歲；體重指數(shù)17～32 kg/m2，平均（23.20±1.61）kg/m2；接受文化教育年限6～16 年，平均（9.18±1.60）年；病程1～10 年，平均（3.22±0.34）年。中量RLS 偏頭痛組男28 例，女18 例；年齡18～55歲，平均（31.23±3.49）歲；體重指數(shù)17～32 kg/m2，平均（23.15±1.57）kg/m2；接受文化教育年限6～16 年，平均（9.12±1.62）年；病程1～11 年，平均（3.26±0.38）年。大量RLS 偏頭痛組男46 例，女32 例；年齡18～57歲，平均（31.65±2.37）歲；體重指數(shù)18～32 kg/m2，平均（23.30±1.59）kg/m2；接受文化教育年限6～16年，平均（9.20±1.64）年；病程1～12 年，平均（3.15±0.30）年。另取無RLS 的有先兆偏頭痛患者50 例作為對照組，其中男32 例，女18 例；年齡19～55 歲，平均（31.09±3.52）歲；體重指數(shù)18～32 kg/m2，平均（23.34±1.62）kg/m2；接受文化教育年限6～16 年，平均（9.19±1.65）年。四組性別、年齡、體重指數(shù)及接受文化教育年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：研究對象符合國際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)第三版中所制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～55歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱超聲證實有嚴(yán)重顱內(nèi)外大血管狹窄或阻塞；②合并嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能受損；③伴有全身嚴(yán)重內(nèi)科疾病；④合并其他原發(fā)性頭痛；⑤伴有精神障礙或無法配合檢查。本研究經(jīng)吉林省一汽總醫(yī)院科教科倫理審查并批準(zhǔn)。

1.2 研究方法及觀察指標(biāo)

1.2.1 右心超聲造影與經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗同步聯(lián)合試驗 有關(guān)操作由醫(yī)院2 名經(jīng)驗豐富超聲科醫(yī)師完成。首先協(xié)助受試者取左側(cè)臥位，右心超聲造影檢查前開展經(jīng)胸超聲心動圖檢查，明確房間隔細(xì)窄的斜行過隔分流束情況。取探頭放置在受試者左側(cè)心尖部，顯示心尖四腔心切面。經(jīng)顱多普勒超聲選擇單通道雙深度，佩戴頭套通過右側(cè)顳窗觀察右側(cè)大腦中動脈，調(diào)整參數(shù)獲得滿意信號，打開經(jīng)顱多普勒超聲微栓子信號監(jiān)測軟件，分別選擇靜息狀態(tài)及Valsalva 動作下，由2 名醫(yī)師同時觀察，將經(jīng)胸超聲心動圖四腔心切面左心在3～5 個心動周期內(nèi)有微泡顯示或經(jīng)顱多普勒中大腦中動脈10 s 內(nèi)出現(xiàn)首個微栓子信號作為RLS陽性標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 RLS 分級 參考《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①無分流：無微泡信號；②少量分流：1～20 個微泡信號；③中量分流：＞20 個微泡信號，尚未形成雨簾狀；④大量分流：雨簾狀分流，無法精確計算的大量微泡信號。

1.2.3 血清β-EP、COX-2、DRD2檢測 抽取研究對象晨起進食前肘靜脈血5 ml，以10 cm 的離心半徑，進行20min 轉(zhuǎn)速為3500r/min 的離心處理。采集上層血清，保存至低溫冰箱中備用。保存過程中若出現(xiàn)沉淀，則需再次離心。選用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測β-EP、COX-2、DRD2水平，有關(guān)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成。β-EP、COX-2、DRD2試劑盒均購自武漢基因美生物科技有限公司（貨號：20230103、20230101、20230106）。

1.2.4 焦慮評估 借助焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）評估研究對象的焦慮情況，量表內(nèi)容共有20 項，其中15 項正向評分，5 項反向評分，每項分值為1～4 分，總粗分為20～80 分[5]。標(biāo)準(zhǔn)總分=總粗分×1.25，取整數(shù)部分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗；多組計量資料比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RLS 偏頭痛組與對照組血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 評分比較

RLS 偏頭痛組血清β-EP、DRD2水平均低于對照組，COX-2 水平及SAS 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 RLS 偏頭痛組與對照組血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 評分比較（）

表1 RLS 偏頭痛組與對照組血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 評分比較（）

注 RLS：右向左分流；β-EP：β 內(nèi)啡肽；COX-2：環(huán)氧合酶-2；DRD2：多巴胺受體D2；SAS：焦慮自評量表。

2.2 少、中、大量RLS 偏頭痛組血清β-EP、COX-2、DRD2 水平與SAS 評分比較

中、大量RLS 偏頭痛組血清β-EP、DRD2水平低于少量RLS 偏頭痛組，大量RLS 偏頭痛組低于中量RLS 偏頭痛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中、大量RLS 偏頭痛組血清COX-2 水平、SAS 評分高于少量RLS 偏頭痛組，大量RLS 偏頭痛組高于中量RLS偏頭痛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 少、中、大量RLS 偏頭痛組血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 評分比較（）

表2 少、中、大量RLS 偏頭痛組血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 評分比較（）

注 與少量RLS 偏頭痛組比較，aP＜0.05；與中量RLS 偏頭痛組比較，bP＜0.05。RLS：右向左分流；β-EP：β 內(nèi)啡肽；COX-2：環(huán)氧合酶-2；DRD2：多巴胺受體D2；SAS：焦慮自評量表。

2.3 RLS 偏頭痛組患者血清β-EP、COX-2、DRD2 水平與RLS 分級、SAS 評分的相關(guān)性分析

RLS 偏頭痛組患者血清β-EP、DRD2水平與RLS分級、SAS 評分呈負(fù)相關(guān)（rs＜0，P＜0.05），血清COX-2水平與RLS 分級、SAS 評分呈正相關(guān)（rs＞0，P＜0.05）。見表3。

3 討論

RLS 主要是指心臟左右心房、心室之間或體循環(huán)與肺循環(huán)之間存在潛在異常通道。當(dāng)右心系統(tǒng)壓力高于左心系統(tǒng)壓力時，血液會通過潛在通道表現(xiàn)為RLS。近年來，偏頭痛與RLS 的關(guān)聯(lián)性廣受研究者的關(guān)注，已有學(xué)者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，RLS 是導(dǎo)致偏頭痛的危險因素[6-7]。目前RLS 和偏頭痛之間的機制仍存在爭議，可能與下述2 種機制有關(guān)：①部分可誘發(fā)偏頭痛的血管活性物質(zhì)經(jīng)由RLS 可直接對三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)造成刺激，最終導(dǎo)致偏頭痛[8-9]。②靜脈血液通過RLS 易發(fā)生缺氧或形成血栓，進而使得亞臨床腦缺血與栓塞的出現(xiàn)，進一步導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生[10-11]。β-EP 是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性阿片肽類之一，與偏頭痛密切相關(guān)[12-13]。COX-2 屬于花生四烯酸代謝而來的一種限速酶，在組織損傷及炎癥反應(yīng)時往往存在異常表達[14-15]。多巴胺屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵性遞質(zhì)，廣泛分布于人類中腦黑質(zhì)、紋狀體及脊髓中，介導(dǎo)了神經(jīng)功能及精神活動等的調(diào)節(jié)，已有研究證實多巴胺受體參與了疼痛調(diào)控[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，RLS 偏頭痛組血清β-EP、DRD2水平均低于對照組，而COX-2 水平、SAS 評分高于對照組。這提示β-EP、COX-2、DRD2在偏頭痛患者血清中存在異常表達，可能參與了偏頭痛的發(fā)生。考慮原因，β-EP 廣泛存在于垂體中，屬于機體鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關(guān)鍵性組成部分之一，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)明顯，可抑制痛覺的丘腦傳導(dǎo)，當(dāng)其表達降低時，其對痛覺的抑制作用相應(yīng)減弱，從而可能引起痛覺過敏，最終導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生[18-19]。COX 在正常器官及組織細(xì)胞中廣泛存在，可促進維持正常生理功能前列腺素（prostaglandin，PG）的合成，介導(dǎo)了多種炎癥、損傷的病理過程。相關(guān)研究表明，PGI2與PGE2可通過異常激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，進而介導(dǎo)疼痛機制神經(jīng)敏化與疼痛信號傳導(dǎo)過程，于偏頭痛發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用[20-21]。而COX-2 作為人體合成PG 的關(guān)鍵酶，可能在傷害性應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)異常表達，參與了神經(jīng)源性炎癥，間接參與了疼痛傳遞過程[22-23]。DRD2可通過和Gi 蛋白耦合，進而對腺苷酸環(huán)化酶活性產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量的減少，同時和細(xì)胞內(nèi)其他第二信使系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，促進鉀通道的活化，并抑制鈣通道，進而抑制神經(jīng)元活動，間接參與疼痛調(diào)控過程[24-25]。

少、中、大量RLS 偏頭痛組患者血清β-EP、DRD2水平呈降低趨勢，而血清COX-2 水平與SAS 評分均呈升高趨勢，提示上述3 項血清指標(biāo)在RLS 合并有先兆偏頭痛患者中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，且與RLS分級密切相關(guān)。究其原因，RLS 偏頭痛患者的腦血流自動調(diào)節(jié)功能異常程度較為明顯，RLS 分流量越大，腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損越嚴(yán)重，從而使得β-EP、COX-2、DRD2異常表達幅度增加。另外，本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，RLS 合并有先兆偏頭痛患者血清β-EP、DRD2水平與SAS 評分均呈負(fù)相關(guān)，而COX-2 水平與SAS 評分呈正相關(guān)。SAS 評分是目前臨床上廣泛用以評估焦慮程度的可靠工具，其分值越高預(yù)示焦慮程度越嚴(yán)重。這提示β-EP、COX-2、DRD2表達與RLS 偏頭痛患者焦慮有關(guān)。分析原因，可能是偏頭痛與焦慮存在相似的解剖部位和神經(jīng)遞質(zhì)變化，痛覺信號可能投射于多個中樞部位，進而導(dǎo)致復(fù)雜精神心理與情感反應(yīng)的變化，促進焦慮發(fā)生、發(fā)展，且二者相互影響，并形成惡性循環(huán)。

綜上所述，血清β-EP、COX-2、DRD2與RLS 合并有先兆偏頭痛患者RLS 分級相關(guān)，隨著血清β-EP、DRD2水平的降低及COX-2 水平的升高，患者焦慮程度加重。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。