腎素-血管緊張素系統在心房顫動中的作用研究進展

邵寶興 衣少雷

山東第一醫科大學附屬省立醫院心內科，山東 濟南 250021

心房顫動（atrial fibrillation， AF）是最常見的心律失常，也是導致中風、心臟疾病和死亡的主要原因之一［1-2］。盡管有關AF 發生機制的研究較多，但其確切的發生機制仍未完全闡明，導致目前AF 的治療往往無法達到預期的結果。腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system， RAS）在心血管系統中發揮著多種生理作用。

研究顯示，RAS 參與心房電重構和結構重構，促使心肌肥大，從而引發AF［3］。目前的研究表明，RAS阻斷劑在AF治療中具有潛在的抗心律失常作用，在AF的一級和二級預防中也有效果，支持將其納入“上游治療”［4］。因此，RAS 阻斷劑可能為治療AF提供新的靶點。本綜述詳細闡述了目前RAS導致AF 的機制以及RAS 阻斷劑在AF 一級和二級預防中的作用，以期為AF 的預防及治療策略的制定和調整提供理論依據。

1 連接RAS和AF的潛在機制

許多實驗研究了RAS 阻斷劑能否改善心房結構重構和電重構。研究證明，依普利酮可改善大鼠慢性間歇性缺氧所致的心房重構，包括心房內徑縮小、纖維化明顯緩解、酪氨酸蛋白激酶/信號傳導子和轉錄激活子3（januskinase/signal transducer and activator of transcription3， JAK/STAT3）通路下調［5］。在心房起搏犬中，厄貝沙坦顯著增加了Na+內向電流密度，有助于改善房內傳導，防止誘導和促發AF［6］。此外，腎去神經術可抑制RAS和炎癥細胞因子的活性，防止心臟重塑［7］。盡管如此，確切的機制仍不清楚。

1.1 結構重構

心房結構重構是觸發AF 的主要機制［8］。血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， Ang Ⅱ）是RAS 的重要組成部分。Ang Ⅱ可介導金屬蛋白酶的產生，同時伴隨著細胞外基質代謝的極度上調，導致廣泛的心房膠原沉積和心房結構重塑［9］。Ang Ⅱ觸發AF 也與氧化應激有關。在AF 患者和輸注Ang Ⅱ的小鼠中，Ca2+和鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulindependent protein kinase Ⅱ， CaMKⅡ）的表達均增加［10］。CaMKⅡ氧化會引起肌織網Ca2+處理的改變導致AF。另一方面，抗CaMKⅡ氧化小鼠不受Ca2+處理不當的影響，并表現出較少的AF 誘導性［10］。Ang Ⅱ輸注也會導致心房間質纖維化［11-12］，這是由于基質金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑在氧化應激和炎癥的影響下發生改變，從而導致細胞外基質重塑［13］。此外，RAS的長期激活導致心肌組織中血管緊張素受體水平升高，引起細胞因子誘導的炎癥和纖維化。血管緊張素受體是以血管緊張素作為配體的G蛋白偶聯受體，為RAS的重要組成部分。血管緊張素受體主要包括1型（angiotensin type 1， AT1）受體和2型（angiotensin type 2 ， AT2 ）受體。在促炎過程中，AT1 受體可以下調平滑肌細胞中還原型輔酶Ⅱ氧化酶的表達，增強活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生及促炎轉錄核因子如核因子κB 和E26 轉化特異性序列的活性［3］。此外，AT1 受體可刺激不同類型細胞因子的釋放，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleuchin-6，IL-6）和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），均可參與心房結構重構［3］。在AF 患者的左心房組織中發現了AT1受體的上調，而AT2受體的表達沒有變化。AT2 受體具有抗炎、抗纖維化和抗氧化作用。Ang Ⅱ也可促進心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）積累來誘導AF。由于EAT與心肌的解剖位置接近，可以通過直接和間接機制在誘導AF中發揮作用。直接機制為EAT 可向心房、心肌浸潤，間接機制為EAT具有促炎作用。EAT可能是一種代謝活性組織，釋放炎癥性脂肪因子，刺激心房重塑和纖維化，如TNF-α、IL-6、MCP-1 和ROS，并分泌基質金屬蛋白酶2 和基質金屬蛋白酶7［14-16］。此外，AT1受體在巨噬細胞表面表達，并可促進脂肪組織的炎癥反應，使巨噬細胞表型向促炎M1 極化狀態轉變。因此，RAS 可以通過刺激局部炎癥、氧化應激、心房間質纖維化和EAT積累來誘導AF。

1.2 電重構

Ang Ⅱ水平升高可通過AT1 受體促發AF 相關的心臟電重構。Ang Ⅱ可以縮短心房有效不應期和動作電位持續時間，增強豚鼠心房肌細胞延遲整流K+通道。Ang Ⅱ誘發AF 的另一個機制是通過激活位于EAT中的神經節叢，可以刺激副交感神經并縮短動作電位持續時間，也可通過刺激交感神經增加心房、心肌中的鈣瞬變［16］。有證據表明血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEIs）和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin-receptor blockers， ARBs）可直接調節離子通道和心肌細胞的興奮性。纈沙坦可抑制自發性高血壓大鼠中血管緊張素上調和FAK/Src 活化，從而阻止電重構（ICa、L降低，Ito和IKur上調），降低AF易感性［17］。此外，一項研究表明依那普利可通過降低心室快速起搏誘導的充血性HF犬的心房Ang Ⅱ濃度和細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）激活來減少心房纖維化、傳導異常和AF 的發生［18］。總的來說，RAS 阻斷劑可以防止心房有效不應期縮短，延長動作電位持續時間，并改善心房內傳導。

2 RAS抑制劑預防AF的臨床證據

2.1 一級預防

2.1.1 左心室功能障礙（left ventricular dysfunction，LVD）和/或心力衰竭（heart failure， HF） 4 項經典隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）表明，ACEIs 和ARBs 可降低左心室功能不全（left ventricular dysfunction, LVD）和HF 患者的新發AF的發生率［19-22］。Huang 等［23］觀察到在肥厚性心肌病患者中，與不接受ACEIs/ARBs 治療的患者相比，接受ACEIs/ARBs 治療的患者發生AF 的風險較低，并且ACEIs/ARBs 治療時間越長相關性越顯著。相關臨床研究見表1。2項Meta 分析表明，HF或LVD患者應用ACEIs/ARBs 可預防AF 的發生［2，24］。其中1項薈萃分析指出，收縮性HF患者的AF發生率降低了49%，而舒張性HF患者的AF發生率沒有顯著降低［24］。因此，根據現有證據，在HF 患者中使用ACEIs/ARBs對HF長期預后和預防均有益處。

表1 RAS阻斷劑用于LVD和/或HF患者預防AF發生的臨床研究

2.1.2 高血壓 隊列研究表明，RAS阻斷劑能降低高血壓患者AF的發生率［25-27］。Hung等［27］對納入年齡≥ 45歲的高血壓患者進行長達10年的隨訪，發現RAS阻斷劑使AF的風險降低了36%；亞組分析顯示，RAS阻斷劑可降低年齡≥ 55歲或相關風險評分較低的患者新發AF的風險，但對年齡＜ 55歲或相關風險評分較高的患者無作用，表明ACEIs和ARBs在預防高血壓患者新發AF中的結果并不一致。Hansson等［28-29］的2項隨機對照試驗顯示，ACEIs對高血壓患者新發AF無作用。2 項經典的隨機對照試驗（LIFE 試驗［30］和VALUE 試驗［31］）表明，ARBs 可顯著降低高血壓患者新發AF 的概率。RAS 阻斷劑用于高血壓患者預防AF發生的相關臨床研究見表2。一些Meta分析也表明了不同的結果，Zhao等［32］發現ACEIs/ARBs 對高血壓患者新發AF發生率無影響，Zhang等［24］報道ACEIs/ARBs能顯著降低高血壓患者新發AF的發生率。

表2 RAS阻斷劑用于高血壓預防AF發生的臨床研究

2.1.3 心肌梗死（myocardial infarction，MI） 3 項觀察性研究表明，RAS 阻斷劑與降低MI 后新發AF發病率無關［33-35］。然而，有關研究報道，MI 后接受賴諾普利相關治療能降低新發AF的發生率，此外，賴諾普利和硝酸鹽的聯合使用可使得新發AF的風險降低26%［36］。RAS阻斷劑用于MI后預防AF發生的臨床研究見表3。MI 后新發AF 減少主要與血流動力學恢復有關，和MI后早期的抗心臟重塑作用無關。兩項Meta 分析顯示，RAS 阻斷劑的治療對MI后患者沒有顯著作用，且相關結果具有相當大的異質性［24］。多數Meta 分析報道，ACEIs/ARBs 不能預防MI 后AF 的發生［37-40］只有Jibrini 等［37］和Huang等［38］的研究顯示ACEIs/ARBs 可以降低MI 后新發AF的相對風險。

表3 RAS阻斷劑用于MI后預防AF發生的臨床研究

2.1.4 心臟手術后 RAS阻斷劑在心臟手術后AF發病率中的作用尚有爭議。Rader等［41］的研究未發現RAS 阻斷劑與術后房顫之間存在關聯。EIHaddad等［42］指出，厄貝沙坦預處理對冠脈搭橋患者術后AF具有顯著的保護作用。Pretorius等［43］認為，ACEI 并不能降低POAF 的發生率。在接受心臟手術的參與者中進行的隨機試驗表明，使用ACEI 或ACEI 與坎地沙坦聯合使用可減少POAF。然而，該試驗招募了相對較少的受試者，并沒有足夠的證據來回答RAS 阻斷劑能否降低POAF 發生率［44］，相關研究見表4。此外，一項Meta分析顯示，與對照組相比，RAS阻斷劑組的POAF發生風險降低［45］。

表4 RAS阻斷劑用于心臟手術后預防AF發生的臨床研究

2.2 二級預防

2.2.1 電復律及藥物復律后 研究表明RAS 阻斷劑在轉復后預防AF 復發方面具有優勢［46-47］。此外，多項回顧性研究表明，RAS 阻斷劑在心律轉復后AF 復發方面存在顯著差異，如Hirt 等［48］觀察到RAS 阻斷劑與AF 患者直流電復律術后竇性心律維持無相關性；Dogan 等［49］發現RAS 阻斷劑預處理可預防AF 急性復發。有關研究見表5。Meta分析表明，RAS 阻斷劑對持續性AF 轉復具有顯著的療效［50］。

表5 RAS阻斷劑對心律轉復后預防AF復發的臨床研究

2.2.2 導管消融后 研究表明，RAS 阻斷劑對射頻導管消融后AF復發沒有預防作用［51-52］，然而一些其他研究顯示RAS阻斷劑對射頻導管消融后的AF復發具有一定作用［53］。小部分RCT顯示，RAS阻斷劑可降低AF 導管消融后的復發［54-55］。有關研究見表6。2 項Meta 分析表明，RAS 阻斷劑在降低AF 導管消融后復發率方面效果較好［56-57］。目前的證據顯示，RAS 阻斷劑是導管消融后預防AF 復發的一種替代治療選擇，仍需要進一步的大規模前瞻性隨機對照試驗進行證實。

表6 RAS阻斷劑對導管消融后預防AF復發的臨床研究

3 結論與展望

RAS 在AF 的誘導中可能發揮著重要作用，影響炎癥過程、心房電重構和EAT的積累。血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）/Ang II/AT1 受體軸通過刺激氧化應激、細胞因子釋放、ROS 產生和巨噬細胞表型轉換而具有促炎作用。通過這些機制，該軸可以參與心臟電重構和結構重構。此外，還可能刺激EAT 積聚和炎癥，進而直接或間接影響AF 的發作。最后，該軸可能通過增強延遲整流K+通道的慢成分等直接影響心臟電重構，從而減少心房有效不應期。

ACEIs 和ARBs 可以降低HF 和/或LVD 患者新發AF 的發生率，這證明了其在逆轉心肌重構中的作用。然而，大多數臨床研究都通過事后分析評估該亞群發生AF 的風險。在沒有HF 和左室功能正常的參與者中其預防的證據并不明確。RAS 阻斷劑和胺碘酮聯合使用在預防AF復發方面比單獨使用胺碘酮更有效。此外，RAS阻斷劑也對復律法后和導管消融后的AF 復發具有良好臨床結果，但仍需要大規模的研究驗證。RAS 阻斷劑起效的相關機制包括改善心房結構和電重構等直接作用，以及更好地控制HF 和高血壓等間接作用，仍需要更嚴格的試驗來進一步評估臨床結果，直接比較RAS阻斷劑的不同藥物類別也可能為預防新發AF提供重要信息。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突