硫醚氧化為亞砜和砜的研究進展

李素， 余志群

（浙江工業大學綠色制藥協同創新中心， 浙江 杭州 310014）

亞砜和砜是兩類重要的有機化合物，在化學和生物領域有廣泛的應用[1-3]。 大量具有生物活性的分子都含有亞砜和砜的官能團，其骨架具有特殊的意義[4-6]。 手性亞砜立體構型穩定，作為藥物具有特殊的靶向功能[7]；砜基也鑲嵌在各種重要的農藥中，如硝磺草酮[8]、吡唑砜[9]或苯酮唑[10]。 在眾多亞砜和砜類化合物的合成方法中，硫醚氧化是最為直接的一種方式， 常見氧化劑如空氣/氧氣、雙氧水、單過硫酸氫鉀復合鹽（Oxone）、高碘酸鈉等都可以實現硫醚選擇性氧化，但如何高效地將硫醚選擇性地氧化是多年來廣大學者研究的重點。 本文依據氧化劑的種類對硫醚的選擇性氧化進行分類，綜述近年來硫醚氧化為亞砜和砜的研究進展。

1 空氣/氧氣氧化

空氣/氧氣廣泛存在于大氣中， 容易獲取，是一種常用且相對安全的氧化劑之一，具有較高的氧化能力，能與許多物質進行反應，與其他氧化劑如氯氣和臭氧等相比，使用時相對安全，不會產生有毒有害物質。 因其綠色、便利和經濟性，在工業生產中得到廣泛應用[11]。

Wang 等[12]在脂肪醛存在下，開發了一種有氧氧化芳基硫醚合成亞砜和砜的方法（Scheme 1）。反應以二苯硫醚為底物， 氧氣為氧化劑，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）/戊醛（BuCHO）為催化體系， 在40 ℃下反應24 h， 亞砜的收率大于99%； 體系在40 ℃下反應36 h， 砜的收率大于99%。在最優的反應條件下，考察了硫醚的氧化范圍，脂肪族和芳香族硫醚均以接近定量的產率高效轉化為砜類物質。 該方法具有操作簡單、條件溫和、適用性強等優點。

Scheme 1 NHPI/ BuCHO 催化氧氣氧化硫醚為亞砜和砜

Liu 等[13]在常壓條件下，高沸點醚體系中，以氧氣為氧化劑， 將硫醚選擇性氧化為亞砜和砜（Scheme 2）。 以雙（2-丁氧基乙基）醚（BBE）為溶劑，在100 ℃下反應20 h，生成相應的砜，收率在63%以上；以聚乙二醇二甲醚（PEGDME）為溶劑，在90 ℃下反應16 h， 得到相應的亞砜， 收率在71%以上。該反應具有底物范圍廣、官能團相容性好等特點。

Scheme 2 BBE 和PEGDME 體系氧氣氧化硫醚為亞砜和砜

Cheng 等[14]開發了一種通過氧氣氧化硫醚合成亞砜和砜的方法（Scheme 3）。 該反應利用氧氣或空氣作為綠色氧化劑， 二丙二醇二甲醚（DPDME）作為溶劑及促進劑，通過溫度調控反應的化學選擇性，多種二芳基硫醚和芳基（雜芳基）烷基硫醚均能以中等至優異的收率得到所需產物，其中，砜的收率高達98%，亞砜的收率為87%以上，并且適用的底物范圍廣。

Scheme 3 DPDME 體系氧氣氧化硫醚為亞砜和砜

2 過氧化物氧化

2.1 雙氧水氧化

過氧化氫水溶液（雙氧水）是一種綠色氧化劑，還原后的副產物為水。 在相對溫和的條件下，雙氧水具有較高的化學反應選擇性，且能在大多數有機溶劑中使用。因此，雙氧水已經被廣泛地應用于硫醚、醇、醛、碳-碳雙鍵和胺類化合物等的氧化反應中[15]。

Tong 等[16]報道了一種將硫醚氧化為亞砜和砜的高效方法（Scheme 4）。在溫和條件下，以多金屬氧酸鹽（POMs）與樹枝狀聚酰胺（PAMAM）聚合的復合材料PAMAM-G1-PM0作為催化劑， 雙氧水為氧化劑，乙醇（EtOH）為溶劑，能得到亞砜化合物，收率高達85%。 通過改變溫度和控制氧化劑的量，還可獲得高收率的砜類化合物，研究結果表明此方法底物適用范圍較寬泛。

Scheme 4 PAMAM-G1-PM0 催化雙氧水氧化硫醚為亞砜和砜

鋅鹽具有儲量豐富、價格低廉、環境友好、無毒等優點。 Feng 等[17]報道了一種以ZnCl2催化硫醚氧化為相應砜的有效方法（Scheme 5）。 在催化量為10 mol%的ZnCl2條件下， 使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）作為配體，雙氧水為氧化劑，甲醇（MeOH）為溶劑，合成了19 個中等至優異產率的砜類化合物。

Scheme 5 ZnCl2 催化雙氧水氧化硫醚為砜

2.2 尿素過氧化氫復合物氧化

尿素過氧化氫復合物（UHP）是由尿素和過氧化氫通過分子間的強氫鍵作用結合生成的化合物，將不穩定的過氧化氫轉變為易操作、安全、在室溫下穩定的固體，且價格低廉。 UHP 在不同的溶劑和催化劑下顯示出不同的氧化能力，是有機合成中一種重要的氧化試劑[18]。

Rahimi 等[19]合成了一種表面包覆磺酸的聚環氧乙烷復合材料（Fe3O4@ PEO-SO3H），作為高效的非均相磁性納米催化劑， 以UHP 為氧化劑，乙醇（EtOH）為溶劑，將催化劑應用于硫醚選擇性氧化為亞砜（Scheme 6），在12 種底物中均獲得90%以上的收率。該方法具有試劑價格低廉、反應快速、產率高、催化劑可回收利用、環境友好等優點。

Scheme 6 UHP 氧化硫醚為亞砜

Lutz 等[20]描述了一種將取代硫醚直接氧化成相應砜的方法（Scheme 7）。 在該反應中，以UHP為氧化劑，鄰苯二甲酸酐（phthalic anhydride）為催化劑，在乙酸乙酯（EtOAc）反應溶劑中，可溫和地將硫醚轉化為砜，產率高達99%。 該反應提供了硫醚直接氧化為砜的有效方法，可擴展到多種底物，且適用于放大生產；該方法未使用有毒金屬，具有反應條件溫和，易分離等優點。

Scheme 7 UHP 氧化硫醚為砜

2.3 Oxone 氧化

Oxone 是單過硫酸氫鉀（過氧硫酸氫鉀）與硫酸氫鉀、硫酸鉀結合成的三合鹽，因此稱之為單過硫酸氫鉀復合鹽，復合鹽的分子式為2KHSO5·KHSO4·K2SO4，易溶于水，通常在固態狀態下比較穩定，分解緩慢，毒性低，不產生有害物質，是一種無機過氧化物， 可作為氧化劑應用于多種反應中[21]。

Kupwade 等[22]報道了一種對環境友好的硫醚氧化方法， 實現了硫醚到亞砜和砜的選擇性氧化。 當使用Oxone 為氧化劑，乙腈和水作溶劑時，可將硫醚選擇性氧化為亞砜， 收率在88%以上；當向反應體系中加入二乙胺（diethylamine）時，能成功將硫醚氧化為砜， 產物收率在90%以上，且該方法能擴展到不同底物中（Scheme 8）。

Scheme 8 Oxone 氧化硫醚為亞砜和砜

2.4 叔丁基過氧化氫氧化

叔丁基過氧化氫（t-BuOOH）是一種重要的有機過氧化物，可作為氧化劑，在適當的條件下生成高活性的自由基，與多種有機物發生氧化反應[23]，被廣泛應用于有機合成反應中。

Mandal 等[24]報道了一種將硫醚化合物選擇性氧化為亞砜的方法，在La2O3催化下，以t-BuOOH為氧化劑，乙酸乙酯（EtOAc）為溶劑，在不使用配體和其他試劑的情況下，將各種芳香族硫醚化合物和脂肪族硫醚化合物選擇性氧化為相應的亞砜（Scheme 9）。 該方法溫和、環保，所得產物收率高，為81%～90%。 通過X 射線衍射（XRD）、原子力顯微鏡法（AFM）和掃描電子顯微鏡法（SEM）等技術對催化劑表面形貌仔細觀察，驗證了催化劑的可重復使用性。

Scheme 9 t-BuOOH 氧化硫醚為亞砜

2.5 過氧酸氧化

過氧酸是一類含有-COOOH 基團的酸，通常是強氧化劑。 常用的過氧酸有過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、過氧甲酸、過氧乙酸、三氟過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等。 有機過氧酸最常見的用途是將烯烴轉化為環氧化物，即Prilezhaev 反應。另一個常見的反應是在Baeyer-Villiger 氧化中使用過氧酸將環酮轉化為擴環酯；此外，過氧酸還用于將胺和硫醚氧化成氧化胺和亞砜等[25]。

2.5.1 間氯過氧苯甲酸氧化

間氯過氧苯甲酸（m-CPBA） 是一種強氧化劑，在實驗室和工業中均有廣泛的應用，由于其高效的氧化性能和較好的反應選擇性，被廣泛用于有機合成領域， 與過氧化氫、 過氧乙酸相比，m-CPBA 還具有出色的反應性、 可用性和易處理性[26]。

Dar 等[27]開發了一種以m-CPBA 為氧化劑，將非對稱硫化物氧化成砜的方法（Scheme 10）。在0 ℃～5 ℃條件下，二氯甲烷作溶劑，反應3 h，多種硫醚被高選擇性地氧化成相應的砜， 且收率高（83%～95%）； 反應無需進行復雜的后處理純化，具有操作簡便、產物易于分離等優點。

Scheme 10 m-CPBA 氧化硫醚為砜

2.5.2 過氧乙酸氧化

Gayakwad 等[25]發現過氧酸可以有效地將多種硫化物氧化為相應的亞砜和砜。 研究發現，該方法可以兼容多種可氧化基團。 在以乙腈為溶劑的體系中，在室溫下反應5 ～25 min，可生成亞砜和砜； 而在以水為溶劑的體系中， 反應需要在50 ℃～55 ℃下進行， 在25 min 內將硫醚完全轉化為砜（Scheme 11）。 并且在以水為溶劑的方案中，母酸的回收和再循環率達到75%～80%。

Scheme 11 過氧乙酸氧化硫醚為亞砜和砜

3 高碘酸鈉（NaIO4）氧化

NaIO4是一種有機高價碘試劑， 具有與汞、鉈、 鉛等金屬氧化劑相似的化學性質和反應性，而沒有這些重金屬所帶來的環境問題和毒性問題[28]。 有機高價碘類試劑易于設計成回收型氧化劑，是一種綠色氧化劑。 由于高價碘鍵的存在，使中心碘原子帶有部分正電荷，容易與富電子位點發生反應。 NaIO4與鉻基化學品或其他腐蝕性氧化劑相比，價格相對便宜且毒性較低，能夠在水或水溶性溶劑中使用。

Almeida 等[29]報道了一種將硫醚溫和氧化為砜的有效方法（Scheme 12）。 以NaIO4為氧化劑，RuCNT 為催化劑（RuCNT 是一種將釕納米粒子組裝在碳納米管上形成的非均相催化劑），以水、乙腈與二氯甲烷（DCM）作溶劑，在溫和的條件下，NaIO4與多種有機官能團相容， 因此該體系在所研究的底物上成效顯著， 均獲得較高的產率，其中，芳族砜類的產率高達91%～99%，芐基砜類也成功獲得中等收率的產物。

Scheme 12 NaIO4 氧化硫醚為砜

Ali 等[30]報道了一種利用非均相釕試劑將硫醚氧化為砜的新方法（Scheme 13）。在反應混合物中使用少量氧化鋁負載的RuCl3和過量的NaIO4制備釕氧化催化劑， 以環境友好的碳酸二甲酯（DMC）和水作混合溶劑，在該體系下，多種芳香族硫醚均以良好至優異的產率氧化為砜，砜收率區間為58%～98%。

Scheme 13 NaIO4 氧化硫醚為砜

4 總結與討論

一般來說，將硫醚氧化至亞砜的反應速度比將硫醚氧化成砜的反應快很多，因此硫醚更容易被氧化到亞砜階段；而要氧化得到砜，通常需要更高的反應溫度、過量的氧化劑，反應時間較長；若要縮短生成砜的反應時間，需要一定量的催化劑。 因此過量的氧化劑、高溫或長的反應時間是實現中間體亞砜到砜的完全轉化所必需的。

硫醚化合物選擇性氧化問題，一直以來是學術界和工業界研究的熱點， 期望在不久的將來，會有更多新的方法來解決此類問題。