橋本甲狀腺炎隨機對照試驗結局指標應用情況研究*

喬雪,李靜蔚,屈佳樂,陳翰翰,陳宏志

1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250355; 2.山東中醫藥大學附屬醫院,山東 濟南 250014

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)是一種以甲狀腺彌漫性淋巴細胞浸潤和濾泡破壞為特征,常以甲狀腺無痛性腫大,成纖維細胞增殖、鈣化和血管增殖為表現的器官特異性自身免疫性疾病[1]。近年來,HT的發病率呈上升趨勢[2]。我國有4 000余萬甲狀腺功能減退癥患者,其中約80%由HT引起[3]。《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[4]推薦根據甲狀腺功能、癥狀、體征及超聲情況對不同時期的HT患者采取甲狀腺激素、手術及中藥等不同方式的治療。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)被稱為醫學領域臨床試驗療效評價的金標準[5],而每一項RCT必然對應某些結局指標。隨著HT臨床試驗數量增多,結局指標數量正在進一步擴大。結局指標的不合理選擇可能造成科研浪費,影響數據的可信度與再利用價值[6],進一步造成臨床試驗結果整合、干預措施療效評價等工作的實施困難。系統梳理HT臨床試驗結局指標,對明晰其結局指標應用現狀及規范判定標準具有重要意義。本研究通過分析HT臨床RCT結局指標應用情況,為HT臨床研究結局指標的合理選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準(1)研究對象:西醫[4]及中醫[7-8]診斷明確的HT成年患者,對患者性別、種族、國籍、病程、疾病分期及其中醫證型不作限定;(2)研究類型:RCT;(3)研究語種:限定為中文、英文。

1.2 排除標準(1)研究對象診斷不明確者;(2)合并其他疾病者;(3)語種非中、英文者;(4)研究類型為非隨機對照試驗(non-randomized controlled trial,non-RCT)、動物實驗或其他基礎研究;(5)綜述、評論、書籍、會議摘要、系統評價、無法獲取全文、重復文獻、學位論文,非中文核心、科技核心期刊或科學引文索引(science citation index,SCI)發表的文章,未完成、數據不完整或有誤的研究,重復發表或數據相同者納入結局指標較完整的1篇。

1.3 檢索策略以主題詞結合自由詞的方式,對中國知網(CNKI)、萬方(WANFANG DATA)、維普(VIP)、讀秀、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus、ProQuest 12個數據庫,以及中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)、ClinicalTrials 2個臨床試驗注冊中心進行檢索。檢索時間限定為各數據庫/臨床試驗注冊中心建立至2022年3月。英文檢索詞:“Hashimoto Disease”“Hashimoto Struma”“Hashimoto Thyroiditides”“Hashimoto′s Syndrome”“Hashimoto′s Struma”“RCT”等;中文檢索詞“橋本甲狀腺炎”“橋本氏甲狀腺炎”“橋本病”“橋本氏病”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”“隨機對照試驗”及“隨機”。中、英文檢索詞根據數據庫的特點進行適當調整。如CNKI檢索式:主題=橋本甲狀腺炎OR主題=橋本氏甲狀腺炎OR主題=橋本病OR主題=橋本氏病OR主題=慢性淋巴細胞性甲狀腺炎AND主題=隨機對照試驗OR主題=隨機OR主題=中英文擴展(RCT)OR(題名=橋本甲狀腺炎OR題名=橋本氏甲狀腺炎OR題名=橋本病OR題名=橋本氏病OR題名=慢性淋巴細胞性甲狀腺炎OR題名=隨機對照試驗OR題名=隨機OR題名=中英文擴展(RCT)(模糊匹配)。

1.4 數據提取參照選擇標準,由2位研究者獨立篩選、提取數據,并交叉核對。采用NoteExpress v3.6.0.9155文獻管理軟件進行原始研究管理,建立HT臨床RCT數據庫。剔重、瀏覽文獻相關內容后,最終納入具有代表性的原始研究進行分析。若遇見分歧,通過協商解決,存在差異時由第三方決定。2名研究者采用Excel 2021軟件建立標準化表格并進行資料提取。提取信息包括:(1)基本信息:標題、作者、發表年份、收錄期刊等;(2)結局指標:指標具體名稱;(3)干預措施:具體名稱及療程;(4)方法學:隨機方法、盲法;(5)其他:樣本量、疾病分期、中醫證型、診斷標準、中醫證候療效判定標準、偏倚風險評估等。

1.5 偏倚風險評價依據改良Jadad評分量表[9],由2名研究者實施研究偏倚風險的評價。具體包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法、撤出與退出等4個維度,總分4～7分為高質量研究,1～3分為低質量研究。

1.6 統計學方法描述性分析治療HT臨床RCT的基本特征、偏倚風險評估,以及結局指標報道情況,采用GraphPad Prism 9軟件進行圖形繪制。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果檢索12個中、英文數據庫及2個臨床試驗注冊中心自建立至2022年3月有關研究,初次檢索共獲得原始研究3 632篇,將其導入NoteExpress v3.6.0.9155文獻管理軟件,嚴格按照納入與排除標準篩選,經過剔重、閱讀題目、摘要及全文,最終納入158篇文獻,其中中文141篇,英文17篇。

2.2 基本特征

2.2.1 文獻發表年份158篇文獻發表年份1998—2022年,近5年發表文獻約占文獻納入總量的43.04%,說明HT臨床研究逐漸受到重視。文獻發表年份情況見圖1。

圖1 文獻發表年份情況

2.2.2 診斷標準應用情況納入的158篇文獻中,133篇報道了HT的西醫診斷標準,排名前3位的有:68篇采用《中國甲狀腺疾病診治指南》[4],13篇采用森田陸標準[10],6篇采用《內科學》[11]。61篇報道了中醫診斷標準,排名前3位的有:43篇采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[8],11篇采用《中醫病證診斷療效標準》[12],5篇采用《中醫內科學》[13]。24篇文獻中、西醫診斷標準均未報道。

2.2.3 樣本量158篇文獻研究共納入15 220例患者。樣本量29～356例,平均樣本量96例。

2.2.4 干預措施158篇文獻中,運用中西醫結合治療者94篇,單純西醫治療者44篇,單純中醫治療者20篇。中、西醫類干預措施頻次排名前15者見表1、表2。

表1 中醫類干預措施應用情況 (次)

表2 西醫類干預措施應用情況 (次)

2.2.5 療程158篇文獻中,療程范圍2周～18個月,其中療程≤1個月者7篇,1～3個月者103篇,3～6個月者41篇,>6個月者6篇,療程不明確者1篇。

2.2.6 疾病分期92篇文獻報道了HT疾病分期[14],其中甲狀腺功能正常期39篇,甲狀腺功能亢進期12篇,亞臨床甲狀腺功能減退期15篇,甲狀腺功能減退期61篇。

2.2.7 中醫證型48篇文獻報道了中醫證型,全部證型共22種,具體證型及頻次見表3。

表3 HT中醫證型 (次)

2.3 偏倚風險評估依據改良Jadad量表[9]對納入的158篇文獻進行偏倚風險評估,其中高質量研究95篇,低質量研究63篇。各研究不同項目得分頻次情況及不同年份的分布情況見表4、圖2。

表4 改良Jadad量表得分頻次 (次)

圖2 方法學質量評價情況

2.4 結局指標

2.4.1 指標域158篇文獻累計報道結局指標 1 379 次,單個研究平均報道結局指標9項。經去重、標準化及歸類后,最終得到有效結局指標165種。由于各結局指標差異較大,故將其進一步劃分為6個指標域[15]:(1)中醫癥狀/證候;(2)癥狀/體征;(3)安全性事件;(4)遠期預后;(5)理化檢測;(6)生活質量。見圖3。

注:TCMSSS評分:中醫證候評分量表;HAMA量表:漢密爾頓焦慮量表;HAMD量表:漢密爾頓抑郁量表;HADS評分:醫院焦慮抑郁量表;SAS量表:焦慮自評量表;SDS量表:抑郁自評量表;Se:血硒;TGAb:抗甲狀腺球蛋白抗體;TPOAb:抗甲狀腺過氧化物酶抗體;FT3:血清游離三碘甲腺原氨酸;FT4:血清游離甲狀腺素;TSH:促甲狀腺激素;TMAb:甲狀腺微粒體抗體;TRAb:促甲狀腺素受體抗體;Th17:輔助性T細胞17;25(OH)D3、25(OH)D、25(OH)D2:維生素D;BMI:體質量指數;sTSH:超敏促甲狀腺素;TNF-α:腫瘤壞死因子-α;IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-23、IL-4、IL-17A、IL-2、IL-2R、IL-1β:白細胞介素;IFN-γ:γ干擾素;TT4:血清總甲狀腺素;TT3:總三碘甲狀腺原氨酸;hsCRP:超敏C-反應蛋白;SePP1:硒蛋白P1;GE:總能量;CHO:碳水化合物;Pr:蛋白質;Fat:脂肪;FSH:促卵泡激素;LH:促黃體生成激素;E2:雌二醇;P:孕酮;T:睪酮;PRL:泌乳素;WBC:白細胞;VE:維生素E;VC:維生素C;MUI:尿碘中位數;TC:血清總膽固醇;TG:三酰甘油;LDL-C:低密度脂蛋白;HDL-C:高密度脂蛋白;SOD:超氧化物歧化酶;MDA:丙二醛;HbA1c:糖化血紅蛋白;CRP:C反應蛋白;Ca:血鈣;Treg:調節性T細胞;ALT:谷丙轉氨酶;AST:谷草轉氨酶;ROI圖像及值:甲狀腺超聲感興趣區域圖像及值;TH1、TH2:輔助性T細胞;GPx3、GPx1:人谷胱甘肽過氧化物酶;PTH:甲狀旁腺激素;HOMA-IR:胰島素抵抗的穩態模型評估;CXCL 10:干擾素伽瑪誘導的10千道爾頓蛋白;FSG:空腹血糖;PBG:餐后2小時血糖;MCP-1:單核細胞趨化蛋白-1;Scr:血肌酐;IgG4:免疫球蛋白G4;APN:脂聯素;C3、C4:補體;galactin-3:半乳糖凝集素 3;TGF-β:轉化生長因子-β;F:皮質醇;INS:胰島素;VEGF:血管內皮生長因子;NK細胞:自然殺傷細胞;ACTH:促腎上腺皮質激素;PTR:凝血酶原時間比值;APTT:活化部分凝血活酶時間;Fbg:血漿纖維蛋白原;VWF:血管性血友病因子;PAI-1:纖溶酶原激活物抑制物-1;Nesfatin-1:人新飽食分子蛋白1;AIP:血漿致動脈硬化指數;aTregs:激活的調節性T細胞;rTreg:靜息調節性T細胞;sTreg:分泌調節性T細胞;Helios:Helios基因;PD-1:程序性死亡受體1。

2.4.2 結局指標頻次158篇文獻中,理化檢測頻次最高1 054次,其次為安全性事件142次,癥狀/體征128次,中醫癥狀/證候48次,遠期預后6次,生活質量1次。詳見表5。

表5 HT結局指標分類情況 (次)

2.4.3 結局指標使用情況將全部165種結局指標匯總排名,使用頻次≥15次的結局指標依次為:TGAb>TPOAb>TSH>FT4>FT3>臨床療效>不良反應>中醫證候積分>甲狀腺大小>肝功能>腎功能>TT3>相關性分析>TT4>血常規>TMAb=TNF-α。見表6。

表6 HT結局指標使用情況

2.4.4 中醫證候療效指標報道情況納入的158篇文獻中,48篇報道了中醫證候療效結局指標,其中25篇以《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]為參考標準,4篇以文獻為參考標準,1篇以《中醫數學診斷學》[16]為參考標準,13篇未標明參考標準出處,5篇參考標準未報道。

2.4.5 安全性事件報道情況安全性事件包括安全性指標和不良事件發生率。安全性指標報道47次,其中英文文獻報道2次,中文文獻報道45次;不良事件發生率報道95次,其中英文文獻報道4次,中文文獻報道91次。

3 討論

本研究對HT臨床RCT進行系統檢索,最終納入158篇文獻,并分析其基本特征、偏倚風險及165種結局指標報道情況。現就當前HT臨床RCT結局指標的合理性與局限性做初步探討,并對HT臨床RCT結局指標的選用提出個人見解,以求為高質量的HT臨床研究提供思路。

3.1 結局指標的合理性

3.1.1 理化檢測指標應用頻次較高納入的研究中,理化檢測結局指標使用頻次最高,為76.43%。將其進一步歸類后,又以血液指標應用最多,主要包含甲狀腺功能、甲狀腺相關自身抗體水平、免疫及代謝等。研究中應用較多的TNF-α、IFN-γ、CD4+、CD8+等均為免疫相關指標。HT臨床特征之一為實質淋巴細胞浸潤[17],機體免疫功能異常等因素均可能引起疾病的發生[18],各種血清炎性因子參與HT的發病,使HLI-Ⅰ型抗原表達增加,進一步加重免疫功能紊亂[19]。且HT進展為臨床甲狀腺功能減退時進一步出現血脂異常等代謝紊亂的表現[20]。筆者認為,臨床RCT結局指標的選擇應將客觀指標與主觀指標相結合,構建以客觀指標為主,主觀指標為輔的選取原則。因為客觀指標能夠佐證主觀指標,而且能驗證其準確性[21]。

3.1.2 對HT共性問題的重視臨床治療HT的主要目的是控制甲狀腺功能減退[17],TSH是檢測甲狀腺功能障礙的最佳篩查工具[22]。《橋本氏甲狀腺炎中西醫結合質量控制指標體系北京專家共識(2021版)》[23]認為,甲狀腺自身抗體,包括抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)與抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase antibody,TPOAb),其明顯增高是診斷HT的重要依據;而甲狀腺激素水平,包括游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、總三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,TT3)與血清總甲狀腺素(thyroxine,TT4)的變化是指導HT患者臨床用藥與調整劑量的關鍵。在本次納入的165種結局指標中,TGAb、TPOAb、TSH、FT4及FT3也是使用頻次最高的5項(10.37%、9.93%、9.21%、8.34%、8.19%),TT3與TT4也進入了結局指標使用頻次前15名(1.60%、1.38%),表明甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體水平仍是臨床治療HT的重點。

3.1.3 關注HT發病機制及預后HT的發病機制與甲狀腺自身抗體水平及相關淋巴細胞(包括甲狀腺組織中的B細胞與T細胞)的滲入密切相關[24-25]。研究發現,HT患者血清Th1細胞[26]、IL-17、IL-22細胞因子水平[27]升高;約56%的HT患者IL-12細胞因子升高[28]。結局指標中對于免疫指標的應用體現了臨床研究對于HT發病機制的關注,且對于判斷預后有一定的指導作用。

由此可見,HT臨床RCT部分結局指標選擇較為合理,體現了臨床研究者對于HT發病機制、診斷、預后、臨床合理用藥評估及客觀指標的重視。

3.2 結局指標的局限性納入文獻結局指標的局限性如下:(1)研究偏倚風險較大:本次納入的文獻中,高質量研究95篇,低質量研究63篇。部分文獻未見樣本量計算及臨床試驗注冊的情況。(2)結局指標差異大、命名相對不規范、診斷及療效參考標準不一致:如中醫癥狀體征積分、中醫癥狀評分、中醫證候積分、中醫癥狀積分、臨床證候積分均為具有中醫藥特色的HT臨床研究的中醫證候療效指標。133篇報道了HT的西醫診斷標準,61篇報道了中醫診斷標準,24篇中、西醫診斷標準均未報道;92篇文獻報道了HT疾病分期;48篇文獻報道了中醫證型。48篇報道了中醫證候療效結局指標,參考標準不完全一致;13篇研究未標明參考標準出處,5篇參考標準未報道。(3)衛生經濟學結局指標評價不足:本研究納入的原始研究均未進行衛生經濟學結局指標的論述。

3.3 HT臨床結局指標推薦通過對上述158篇文獻的分析,筆者認為在實施HT臨床RCT時,應首先考慮以下結局指標。

3.3.1 甲狀腺激素及相關抗體檢測研究表明,約95%的患者存在TPOAb指標的異常[29]。該項檢測有助于疾病診斷及臨床治療效果的評估。

3.3.2 甲狀腺彩色多普勒超聲檢查(以下簡稱甲狀腺彩超)《慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎)診斷指南》[30]認為,HT的診斷主要依據臨床表現、血清學指標及甲狀腺彩超。甲狀腺細針穿刺細胞學檢查及常規石蠟切片非HT常規檢查,只有當HT合并甲狀腺結節且懷疑/診斷惡變時被考慮。因此,甲狀腺彩超的必要性也在于評估HT是否合并甲狀腺結節及其良惡性的判定。

3.3.3 中醫特色證候指標中醫學有系統的舌診、脈診、望聞問切及辨證論治體系。中醫特色證候指標是中醫類臨床研究的一大特色,應予以推廣。建議在初期制定研究方案階段,盡可能詳盡查閱最新、權威臨床診療指南、專家共識、相關高質量臨床RCT及綜述等文獻,了解疾病最近研究進展與動態,采用業界公認的中醫證候療效評價標準進行研究方案的制定。同時,建議選用具有國家標準、統一制造的舌診、脈診儀進行規范化評判,提高研究結果的客觀性與真實性。

3.3.4 安全性評價與隨訪安全性評價是評估臨床研究過程中受試者對干預措施可能造成的危害。安全性評價有助于評價干預措施的安全性,保護受試者的利益,且對于倫理學的發展有推動作用。建議臨床RCT在條件允許的情況下均進行干預措施的安全性評價。同時,進行適時隨訪,進一步觀察干預措施的療效性與安全性。

3.3.5 經濟學及生活質量評估研究表明,HT是造成甲狀腺功能減退癥(以下簡稱“甲減”)的主要原因[31]。臨床甲減期的患者可表現為全身乏力、隱痛等不適,且對生活質量造成一定影響[32-33]。甲減發生時臨床常采用LT4替代療法,部分患者終身應用該療法可能對家庭經濟造成一定影響。衛生經濟學評價是國家醫保改革政策的重要環節[34],將衛生經濟學結局指標納入HT臨床研究分析,對于臨床醫師診療,甚至是國家決策均有重要意義。因此,經濟學評估及生活質量評估是有必要的。

3.4 本研究的局限性本研究對CNKI、WANFANG DATA、VIP、讀秀、SinoMed、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus、ProQuest、ChiCTR及ClinicalTrials等數據庫或臨床試驗注冊中心自建庫以來發表的HT臨床RCT進行檢索,對經過嚴格篩選并最終納入的文獻進行基本特征、偏倚風險以及結局指標應用情況的分析,并對其結局指標應用的合理性、局限性以及筆者推薦的HT臨床RCT結局指標進行了論述,旨在為HT臨床研究結局指標的合理選擇提供參考。不足的是,本研究僅對HT臨床RCT進行納入,對于隊列研究、病例對照研究等其他研究類型未予以納入,可能造成結局指標納入不全的問題。且未對中醫與西醫治療HT的結局指標進行對比分析,存在一定的局限性。下一步將加入其他研究類型的補充研究,如加強對醫師、患者等人群的問卷調查研究,為臨床治療HT結局指標的合理選擇提供參考。

4 結語

綜上所述,當前臨床治療HT結局指標具有理化檢測指標應用頻次較高,對HT共性問題較為重視,關注HT發病機制及預后的合理性,尚且存在結局指標差異大、命名相對不規范、診斷及療效參考標準不一致、衛生經濟學結局指標評價不足等局限性。結局指標是客觀反映干預措施實際價值的重要依據[35]。因此,建議研究者選擇具有臨床意義的、規范的HT結局指標,開展HT臨床核心指標集的建立工作,提高臨床研究質量。