編委推薦

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Developmental Cell | 蛻皮激素信號引發(fā)果蠅腸道干細(xì)胞的不對稱分裂

在器官發(fā)育過程中，干細(xì)胞先進行對稱分裂形成干細(xì)胞池，再通過不對稱分裂產(chǎn)生分化的子細(xì)胞，進而促進組織功能的成熟。然而，在發(fā)育過程中不對稱分裂信號的起始是如何被觸發(fā)的目前知之甚少。近日，華中科技大學(xué)郭崢實驗室利用果蠅腸道模型，發(fā)現(xiàn)背側(cè)內(nèi)斜肌(dorsal internal oblique muscles，DIOMs)通過分泌蛻皮激素(ecdysone)引發(fā)腸道干細(xì)胞不對稱分裂，進而產(chǎn)生腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(2023年12月13日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.devcel.2023. 11.016)。首先，作者通過對腸道干細(xì)胞的大規(guī)模RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)蛻皮激素受體和通過促進下游基因的表達(dá)來起始腸道干細(xì)胞的不對稱分裂。隨之，通過對蛻皮激素合成酶基因表達(dá)的定位，首次發(fā)現(xiàn)DIOMs作為蛻皮激素合成的重要組織，并且通過遺傳學(xué)和體外培養(yǎng)實驗證明了DIOMs是蛹期蛻皮激素合成的主要來源。此外，在蛹期DIOMs會發(fā)生重塑，重塑的時間受到mTOR信號的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號的改變會造成蛻皮激素分泌時間的推遲或者提前，所以認(rèn)為DIOMs在重塑過程中分泌產(chǎn)生蛻皮激素。總之，該研究揭示了由DIOMs產(chǎn)生的蛻皮激素對腸道干細(xì)胞不對稱分裂起始的重要作用，解決了長期以來完全變態(tài)昆蟲在蛹期的蛻皮激素信號來源問題，為個體發(fā)育進程調(diào)控組織干細(xì)胞分裂方式提供了新的研究思路。 ■推薦人：王林，嚴(yán)冬

Nature | FoxP3在Treg細(xì)胞的新型調(diào)控機制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)作為免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的一個關(guān)鍵亞群，扮演著抑制各類免疫反應(yīng)的角色，以預(yù)防自身免疫病和過度炎癥。在Tregs中，轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的功能至關(guān)重要。2023年11月29日，在線發(fā)表了哈佛醫(yī)學(xué)院和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所Sun Hur團隊的研究成果“FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization”(doi: 10.1038/s41586-023-06793-z)，該研究揭示了Treg細(xì)胞中FoxP3新穎的DNA識別與結(jié)合方式，并闡釋了其在調(diào)節(jié)Tregs功能中的新型機制。這一重大發(fā)現(xiàn)對于理解免疫系統(tǒng)如何維持自我耐受性及治療自身免疫病具有深遠(yuǎn)意義。研究團隊通過創(chuàng)新的FoxP3 pulldown-seq技術(shù)，揭示了FoxP3可以識別TnG重復(fù)微衛(wèi)星DNA序列，并形成復(fù)雜且獨特的梯狀多聚體構(gòu)型。深入分析證實，這種TnG重復(fù)微衛(wèi)星序列在生物體內(nèi)也與FoxP3結(jié)合。FoxP3對這些TnG重復(fù)序列的識別具有靈活性，展示了其在調(diào)控Tregs的功能中具有廣泛基因網(wǎng)絡(luò)的潛力。另一項重要發(fā)現(xiàn)是，F(xiàn)oxP3通過其獨特的梯狀多聚體結(jié)構(gòu)橋接DNA，這暗示其在Tregs功能調(diào)控中起著核心作用。3D基因組分析表明，F(xiàn)oxP3多聚體可通過橋接TnG重復(fù)微衛(wèi)星，介導(dǎo)增強子與啟動子之間形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)(EPL)，進而調(diào)控靶基因的表達(dá)。此外，F(xiàn)oxP3的這種結(jié)合模式在多個物種中表現(xiàn)出高度的保守性，暗示其可能是一種古老的生物學(xué)特性。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了人們對FoxP3蛋白功能的傳統(tǒng)理解，還為深入探究Tregs在免疫應(yīng)答中的基因調(diào)控機制提供了新的視角。此外，該研究還為理解T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的行為提供了重要見解。在腫瘤免疫逃逸問題中，Tregs扮演著重要角色，因此，調(diào)控FoxP3的活性和功能可能為設(shè)計新的腫瘤免疫治療策略提供新途徑。■推薦人：張雷

Science | 精子組蛋白移除可以防止受精卵過早分裂導(dǎo)致的父本染色體丟失

在許多物種的精子形成過程中都會發(fā)生魚精蛋白替換組蛋白，但這一替換有什么作用卻不清楚。2023年11月9日，法國里昂大學(xué)Benjamin Loppin團隊在上發(fā)表了題為“Histone removal in sperm protects paternal chromosomes from premature division at fertilization”(doi: 10.1126/science.adh0037)的論文。在該研究中，他們通過對果蠅突變體的研究，揭示了精子組蛋白移除的功能。突變早在50年前就被報道會導(dǎo)致胚胎中染色體丟失。Loppin團隊發(fā)現(xiàn)，編碼了一種快速進化的轉(zhuǎn)換蛋白，在精子形成過程中，其可以幫助(H3-H4)2組蛋白四聚體的移除。突變導(dǎo)致精子中H3和H4無法被移除。然而，H3和H4不移除并不影響精子受精，而是在受精后，精子的染色體被卵子中的染色體乘客復(fù)合物所識別，進而使受精卵發(fā)生類似雌性第二次減數(shù)分裂的錯誤分裂，導(dǎo)致父本染色體丟失。這一研究揭示了精子中組蛋白移除的功能：避免父本的染色體在受精后被卵母細(xì)胞識別為減數(shù)分裂中需要被移除的染色體而被清除。■推薦人：蔣涵瑋，史慶華

Nature Genetics | 貓科動物進化中的結(jié)構(gòu)變異

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，特別是三代長讀長測序的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究開始關(guān)注結(jié)構(gòu)變異，以及其在群體分化和物種進化中的重要意義。2023年11月2日，美國得克薩斯A&M大學(xué)William Murphy團隊在上發(fā)表了題為“Single-haplotype comparative genomics provides insights into lineage-specific structural variation during cat evolution”的論文(doi：10.1038/s41588- 023-01548-y)。他們利用trio-binning方法組裝完成了5個貓科物種的高分辨率、幾乎無間隔的單倍體基因組，研究揭示了結(jié)構(gòu)變異對染色體功能和物種分化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，相對于類人猿，貓科動物的基因組片段重復(fù)較少，具有顯著的核型穩(wěn)定性。X染色體是結(jié)構(gòu)變異的熱點，而且與X連鎖的宏衛(wèi)星序列(macrosatellite) DXZ4的進化速度超過了99.5%的基因組。此外，他們關(guān)于感覺基因(sensory gene)家族的研究揭示了功能拷貝數(shù)變化與貓科動物的生態(tài)適應(yīng)性、社會性和馴化的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)有助于進一步研究結(jié)構(gòu)變異在核型進化、生殖隔離和生態(tài)適應(yīng)性中的作用。■推薦人：郭榕，何順民

Nature | 染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重塑在DNA損傷響應(yīng)和修復(fù)中的重要作用

DNA損傷響應(yīng)和修復(fù)對基因組完整性的維持至關(guān)重要，而目前染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)重塑在DNA損傷響應(yīng)中的作用尚不清楚。2023年10月18日，法國圖盧茲大學(xué)Ga?lle Legube團隊在上發(fā)表了題為“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage”研究論文(doi：10.1038/s41586-023-06635-y)。研究表明，當(dāng)DNA雙鏈斷裂(double-stranded breaks，DSB)發(fā)生時，ATM蛋白會介導(dǎo)染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重塑，通過聚合物-聚合物相分離(polymer–polymer phase separation)機制使DSB聚集形成新的、被稱之為D區(qū)室(DSB- specific compartment，即D compartment)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。D區(qū)室內(nèi)存在大量的γH2AX和53BP1等DNA損傷及修復(fù)相關(guān)蛋白，對DNA損傷感知至關(guān)重要。進一步研究發(fā)現(xiàn)，D區(qū)室主要形成于細(xì)胞周期的G1期，當(dāng)DNA依賴性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)被抑制或DNA-RNA雜交鏈(R-loop)在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生積累時，會促進D區(qū)室的形成。值得注意的是，一些重要的DNA損傷修復(fù)基因(如、等)的基因座會被招募到D區(qū)室內(nèi)，并起始轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)DNA雙鏈斷裂的修復(fù)。研究還發(fā)現(xiàn)，D區(qū)室形成和進一步介導(dǎo)的DNA修復(fù)有可能增加染色體異位的幾率，這在癌癥基因組中是常見的。總之，該研究從三維基因組調(diào)控的角度揭示了DNA雙鏈損傷修復(fù)的新機制，并探究了其產(chǎn)生的正面及負(fù)面影響，為DNA損傷響應(yīng)和修復(fù)這一重要的生物學(xué)問題提供了新的認(rèn)知和研究思路。■推薦人：王宇聰，單革

Science | 腸道微生物群通過lncRNA Snhg9重組腸道脂質(zhì)代謝

隨著代謝疾病在全球發(fā)病率迅速升高，越來越多研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物與代謝紊亂狀態(tài)有著密切關(guān)系，腸道菌群影響著哺乳動物的脂質(zhì)吸收、代謝和儲存，但其機制尚不清楚。長鏈非編碼RNA (long noncoding RNA，lncRNA)是一種不被翻譯但發(fā)揮生物學(xué)功能的長鏈RNA。既往研究已知lncRNAs在調(diào)節(jié)生物進程中發(fā)揮重要作用，如細(xì)胞增殖、凋亡、腫瘤發(fā)生和免疫，但鮮少有人知道lncRNAs還參與了腸道微生物群對宿主代謝的調(diào)節(jié)。2023年8月24日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王宇浩團隊聯(lián)合德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Lora Hooper團隊在上發(fā)表了題為“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA”(doi: 10.1126/ science.ade0522)的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)小腸上皮中 lncRNA的表達(dá)可被微生物群抑制。可與CCAR2直接結(jié)合，減少CCAR2對SIRT1的作用，由于CCAR2是SIRT1的內(nèi)源性抑制劑，因此的存在可使SIRT1活性增加，從而發(fā)揮其對PPARγ的抑制作用，最終阻止脂代謝。研究者的體外實驗結(jié)果在小鼠模型中也得到了相應(yīng)的驗證，在小鼠中可減少腸上皮脂質(zhì)吸收和體脂聚集，使小鼠免受高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂的影響。腸道微生物群是通過髓系-ILC3(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)信號中繼來抑制的表達(dá)。這些結(jié)果可能為靶向和微生物群治療代謝性疾病提供策略。■推薦人：李悅，周紅文