不同劑量珂立蘇治療重癥新生兒呼吸窘迫綜合征的對照研究

馮炳棋 何偉金 吳陽志 鄧錦有

廣東省廉江市人民醫院新生兒科，廣東 廉江 524400

重癥新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是肺表面活性物質缺乏所致[1]，也是早產兒進入新生兒重癥監護室和病死的常見原因之一，而且近年來隨著早產兒存活率日益增高，重癥NRDS 的發病率呈逐年增長趨勢[2]。目前肺表面活性物質替代治療已經革命性地改變了重癥NRDS 的病程及預后，國產的珂立蘇（注射用牛肺表面活性劑）已被臨床驗證療效顯著[3]，但珂立蘇的最佳劑量選擇仍有爭議，因此明確珂立蘇的最佳劑量是目前亟須解決的課題，目前有多種珂立蘇劑量應用于重癥NRDS，并均有一定療效[4-5]，但各種劑量珂立蘇的優劣暫未完全闡明。本研究探討不同劑量珂立蘇在重癥NRDS 中的應用價值，以期為重癥NRDS 的醫治等提供新思路和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經廉江市人民醫院（本院）醫學倫理委員會批準。入選病例均獲得患兒父母的知情同意。在2020 年1 月至2023 年6 月選擇126 例重癥NRDS患兒作為研究對象。納入標準：①患兒符合重癥NRDS 的診斷標準[6]；②出生后4 h 出現進行性呼吸困難且需要氧療者；③X 線平片出現重癥NRDS 特征性影像學表現；④胎齡27 ～30 周，入院時間為出生后24 h 內，且有自主呼吸。排除標準：①心血管系統不穩定；②嚴重全身感染；③出生5 ～10 min Apgar評分[1]<3 分；④嚴重先天性畸形（如先天性心肺畸形、氣管食管瘺等）；⑤Ⅲ、Ⅳ級顱內出血；⑥重度缺氧缺血性腦病；⑦胎糞吸入綜合征等NRDS；⑧對本研究所用藥物有禁忌者。采用隨機數表法將患兒分為A 組、B 組和C 組，每組各42 例。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 方法

三組患兒在治療前均給予維持酸堿平衡、營養支持、糾正水電解質等對癥治療。三組均采用同步間歇指令通氣，吸氣峰壓為18 ～23 cmH2O，呼氣末正壓為4 ～6 cmH2O，呼吸頻率為25 ～30 次/min，吸氣時間為0.3 ～0.4 s，潮氣量為4 ～6 ml/kg。呼吸機是德國德爾格vn500 型呼吸機。三組均給予珂立蘇均（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字2220H5018，規格：70 mg）治療，不同的是A、B、C 組的珂立蘇首次劑量分別為70、100、140 mg/kg。給藥后根據患兒的病情個體化處理患兒，如有必要則在前1 次用藥后6 ～12 h 再給予70 mg/kg 珂立蘇。三組再次給藥的劑量均為70 mg/kg。

1.3 觀察指標及評價標準

檢測比較三組治療前和治療6 h 后的血氣指標[pH值、動脈二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in artery，PaO2）、氧合指數（oxygenation index，OI）]。比較三組患者的治療情況（療效、珂立蘇用藥次數≥2、輔助通氣時間、氧療時間），其中療效的評價時間為治療3 d 后。統計比較三組的住院費用、住院時間及并發癥。療效判斷標準：①痊愈：患兒原發疾病治愈，呼吸窘迫癥狀和胸部病變消失，生命體征穩定，血氣分析恢復正常，呼吸平穩。②好轉：呼吸窘迫癥狀、胸部病變和血氣分析均顯著改善，生命體征平穩。③無效：患兒原發疾病、呼吸癥狀、血氣分析及胸部病變均無改善或惡化，甚至患兒病死[6]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理。計量資料均用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗、方差分析或q檢驗分析數據。計數資料和等級資料用[n（%）]表示，采用秩和檢驗、行×列表χ2檢驗及其分割法分析數據。以α=0.05 為檢驗水準，但采用行×列表χ2檢驗的分割法時，以α’=0.0125 為檢驗水準。

2 結果

2.1 三組血氣指標比較

B 組和C 組治療6 h 后的PaCO2低于A 組，PaO2和OI 高于A 組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表2。

表2 三組血氣指標比較（±s）

表2 三組血氣指標比較（±s）

注 與A 組比較，aP < 0.05；與治療前比較，bP < 0.05；PaCO2：動脈二氧化碳分壓；PaO2：動脈血氧分壓；OI：氧合指數；1 mmHg=0.133 kPa

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2.2 三組治療情況比較

B 組和C 組的珂立蘇用藥次數≥2 構成比明顯低于A 組，輔助通氣時間和氧療時間均明顯短于A 組，差異有統計學意義（P< 0.05 或0.0125）。三組療效比較差異無統計學意義（P> 0.05）。見表3。

表3 三組治療情況比較

2.3 三組住院費用和住院時間比較

B 組和C 組的化驗費、治療費和護理費均明顯低于A 組，總住院時間均明顯短于A 組，而藥物費和總住院費則以B 組最低，C 組次之，A 組最高，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表4。

表4 三組費用和住院時間比較（±s）

表4 三組費用和住院時間比較（±s）

注 與A 組比較，aP < 0.05；與B 組比較，bP < 0.05

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2.4 三組并發癥發生率比較

三組并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表5。

表5 三組并發癥發生率比較[n（%）]

3 討論

血氣指標可反映重癥NRDS 患兒的及代謝功能和呼吸功能[7]。與治療前比較，三組治療后的PH值、PaCO2、PaO2和OI 均明顯改善，提示3 種方案均可明顯改善重癥NRDS 患兒的血氣指標。分析原因可能如下：珂立蘇是一種天然動物源性表面活性劑，可刺激內源性表面活性劑分泌，還能夠在重癥NRDS 患兒的肺部表面形成一種以蛋白以及磷脂的復合物為主要成分的特異性生化物質，具有減少肺泡表面張力，保持肺泡大小和開放，保護肺泡上皮細胞，預防肺水腫等作用[8-10]，因此可明顯改善重癥NRDS 患兒的血氣分析結果。與A 組相比，B 組和C 組的PaCO2均明顯低，PaO2和OI 均明顯高，分析原因可能如下：珂立蘇進入重癥NRDS 患兒肺部后，在肺表面梯度張力的作用下可在肺內迅速彌散，從而起到擴張支氣管和抗炎等效果[11]，因此，當珂立蘇的劑量較大時，持續的時間比較長，干預效果相對較好，最后血氣指標改善也相對明顯[12]。

與A 組相比，B 組和C 組的珂立蘇用藥次數≥2 構成比明顯低，輔助通氣時間和氧療時間均明顯短，分析原因可能是：大劑量珂立蘇進入重癥NRDS 患兒肺內后，可快速降低肺泡表面張力，改善肺功能，進而抑制重癥NRDS 的進展，同時，剩余的珂立蘇可較長時間存留在重癥NRDS 患兒的肺組織內發揮作用，因此可減少珂立蘇的用藥次數，縮短輔助通氣時間和氧療時間[13]。

化驗費、治療費和護理費以A 組最高，B 組和C 組次之，分析原因可能是：與A 組相比，B 組和C組的PaCO2均明顯低，PaO2和OI 均明顯高，輔助通氣時間和氧療時間均明顯短，費用因此更低。藥物費以B 組最低，C 組次之，A 組最高，分析原因可能是：100、140 mg/kg 的珂立蘇在大部分的情況下已經可以充分滿足肺泡的需求，從而使肺泡的氣體交換功能得到持續的改善，而70 mg/kg 的珂立蘇雖然也有一定的療效，但往往需要再次使用珂立蘇才能達到滿意的療效，而珂立蘇較昂貴[5，14]，因此A 組的藥物費明顯高于B 組和C 組。C 組的藥物費之所以高于B 組，分析原因可能與C 組的珂立蘇首次劑量為140 mg/kg，而兩組珂立蘇用藥次數≥2 次構成比比較差異無統計學意義有關。總住院時間以A 組最長，B 組和C 組次之，這與其他地區得出的結論類似[15]，但也有報道首次使用70 mg/kg 珂立蘇和100 mg/kg珂立蘇對住院時間的長短無影響[14]，分析原因可能與部分重癥NRDS 患兒家屬希望延長重癥NRDS 患兒住院時間以確保療效等有關。所有并發癥的發生率在三組間的差異均無統計學意義（P> 0.05），提示3 種用藥方案的安全性無差別。值得注意的是，本研究納入的病例較少，而且病例只是來源于本院，相關結論還要增加病例數及進行多中心研究加以證實。

綜上所述，100 mg/kg 珂立蘇治療重癥NRDS 可降低藥物費和總住院費。100 和140 mg/kg 珂立蘇治療重癥NRDS 在改善血氣指標，減少珂立蘇用藥次數，縮短輔助通氣時間，氧療時間和住院時間方面均優于70 mg/kg 珂立蘇。