《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南》制定的思考＊

郭勵園，王建軍，王 振，劉蘭英＊＊

（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心 上海 200031；2.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 杭州 310053；3.深圳市中醫(yī)院 深圳 518033；4.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院 深圳 510006；5.上海市中醫(yī)神志病研究所 上海 201108）

1 制定背景

抑郁癥是嚴重影響公眾健康的一類疾病。根據(jù)WHO 相關(guān)數(shù)據(jù)表明，目前全球大約有3.5 億抑郁癥患者，占疾病總負擔的4.4%，我國抑郁癥的終生患病率為6.8%[1-2]。抑郁癥臨床治療至今仍存在一些瓶頸問題：如臨床治愈率低于30%[3]；常用抗抑郁藥物存在療效延遲，導致自殺風險不能盡快得到控制；由于抗抑郁藥物不良反應較多，尤其在治療早期，嚴重影響了患者的服藥依從性。目前國內(nèi)外一線現(xiàn)代醫(yī)學指南包括：中華醫(yī)學會發(fā)布的《抑郁障礙防治指南》[4]、2022年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）發(fā)布的《成人抑郁癥的治療和管理指南》[5]、2016年加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）發(fā)布的《成人抑郁癥臨床管理指南》[6]、2017年世界生物精神病學會聯(lián)合會工作組發(fā)布的《單相抑郁障礙生物學治療實踐指南》[7]、2015 年英國精神藥理學會（British Association for Psychopharmacology，BAP）發(fā)布的《抗抑郁藥治療抑郁癥的循證指南》[8]等。

中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥是各級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)常見的臨床實踐，具有顯著的臨床療效和獨特的本土文化親和力。過去20年中，抑郁癥的中西醫(yī)結(jié)合治療從整體觀出發(fā)，在臨床和基礎研究上取得了豐碩成果[9]，2017 年由國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司發(fā)布的《郁病（抑郁發(fā)作）中醫(yī)診療方案》、2021 年由中國中西醫(yī)結(jié)合學會發(fā)布的《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[10]，為臨床規(guī)范抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療方案提供指導。為了進一步推廣應用中西醫(yī)結(jié)合診療抑郁癥的成果，更新臨床治療證據(jù)等級，本指南編委會組織中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、藥理學、方法學等不同學科的專家成立專家組和工作組，在系統(tǒng)文獻調(diào)研及回顧現(xiàn)有的中西醫(yī)領域指南的基礎上，充分總結(jié)臨床一線專家經(jīng)驗，經(jīng)專家多次會議討論共同編制，目前由中國中西醫(yī)結(jié)合學會、中華中醫(yī)藥學會、中華醫(yī)學會于2023年5月31日共同發(fā)布并實施。指南以抑郁癥患者為對象，以突出中西醫(yī)結(jié)合為特色，堅持中西醫(yī)并重、相互補充為基本原則，最終形成本指南推薦意見。

2 基本框架

本指南按照《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》、GB/T 1.1—2020《標準化工作導則》以及《中國臨床實踐指南報告規(guī)范（RIGHT 中醫(yī)拓展版）》《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則》（2022 版）等規(guī)則起草，并沿襲《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》團體標準。主要框架包括：抑郁癥的術(shù)語與定義、診斷、治療、中西醫(yī)結(jié)合預防與防復發(fā)、抗抑郁化學藥物不良反應的中西醫(yī)結(jié)合處理等內(nèi)容，其中治療包括：抑郁癥急性期中西醫(yī)結(jié)合治療、抑郁癥鞏固期和維持期中西醫(yī)結(jié)合治療、中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥伴發(fā)癥狀、特殊人群抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合治療。

3 診斷與評估

《指南》中關(guān)于抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診斷與評估，強調(diào)以下3點：①疾病診斷對標國際診斷系統(tǒng)，以確保診斷的同質(zhì)性。根據(jù)ICD-10/ICD-11 及DSM-5 抑郁癥診斷標準來進行確診，根據(jù)嚴重程度可將抑郁癥分為輕、中、重度，其區(qū)分要依據(jù)臨床癥狀、自殺意念、日常工作以及社交活動等表現(xiàn)全面評估。同時，還需判斷是否為復發(fā)、是否伴有幻覺、妄想等精神病性癥狀。除此之外，還需對兒童、青少年、圍產(chǎn)期和圍絕經(jīng)期婦女、老年等特殊人群抑郁癥進行適當注明。②證候診斷堅持中醫(yī)辨證思維，突顯中醫(yī)個體化診療特色。《指南》指出抑郁癥初期主要表現(xiàn)為氣機郁滯，氣機不暢易使肝氣郁結(jié)而成氣郁，氣郁導致痰濕內(nèi)阻，血行不暢，又可進而化為火熱證候，但大多以肝氣郁結(jié)為病變基礎；疾病日久不愈，可由實轉(zhuǎn)虛，最終出現(xiàn)心、肝、脾、腎各臟腑氣血陰陽虧虛的癥狀。基于病機傳變，《指南》總結(jié)了抑郁癥中醫(yī)常見證候，包括：肝郁氣滯、肝郁化火、肝郁脾虛、痰氣郁結(jié)，心脾兩虛、腎虛肝郁。③推薦癥狀嚴重程度評估量表，保證病情評估可測量、可復制、可對比。評定抑郁癥嚴重程度的量表可分為自評量表和他評量表。自評量表包括患者健康問卷（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）、Beck 抑郁問卷（Beck Depression Inventory，BDI）以及自評抑郁量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）。他評量表主要包括漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和蒙哥馬利產(chǎn)前抑郁量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale，MADRS）。

4 治療

本指南以循證方法為基礎，根據(jù)中西醫(yī)結(jié)合的研究證據(jù)和專家經(jīng)驗，經(jīng)過專家問卷、GRADE 評級方法及數(shù)次德爾菲法、團體共識法，對《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南》進行系統(tǒng)的歸納、總結(jié)、評價和推薦，主要特點包括下面5個方面。

4.1 規(guī)范抑郁癥中醫(yī)辨證分型、推薦方藥和診療流程圖

目前抑郁癥中醫(yī)辨證分型包括單一證素、單一證候、單一復合證候、多種復合證候等多種形式，雖然突顯了個體化的治療經(jīng)驗，但嚴重影響了臨床方案的制定和療效評價，對中醫(yī)治療方案的傳播和推廣帶來了極大的困難。編委會在循證醫(yī)學方法指導下，建立證候條目池、通過德爾菲法進行專家問卷調(diào)查，從而形成統(tǒng)一、規(guī)范的抑郁癥中醫(yī)辨證分型，包括：肝郁氣滯、肝郁化火、肝郁脾虛、痰氣郁結(jié)，心脾兩虛、腎虛肝郁。同時，本指南對相應的證型進行了中西醫(yī)結(jié)合方案的推薦。針對每個治療藥物及針灸均進行系統(tǒng)評價，產(chǎn)生每個治療方法的GRADE 推薦等級及強度，并提供證據(jù)描述及詳細的診療流程圖（見圖1），為規(guī)范且個體化的抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合治療提供方案。

圖1 診療流程圖

4.2 形成抑郁癥急性期、鞏固期和維持期的中西醫(yī)結(jié)合全病程管理

圍繞抑郁癥發(fā)病后全病程管理，治療從急性期、鞏固期和維持期等一系列過程中，強調(diào)中醫(yī)藥在各個階段發(fā)揮的作用，體現(xiàn)中醫(yī)整體觀與個體化相結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合全病程治療方案。指南提出針對抑郁癥急性期患者，中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)治療提高療效、減輕抗抑郁化學藥物引起不良反應的措施。在急性期治療后，部分患者仍存在精力不足、睡眠不深、興趣減退等殘留癥狀，根據(jù)證候進行辨證，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，加用相應中藥湯劑或中成藥進行鞏固和維持治療，以最大程度地減少殘留癥狀，改善焦慮、失眠、認知損害、軀體癥狀等伴隨癥狀，降低不良反應、縮短治療療程以預防復燃，降低復發(fā)率。

4.3 關(guān)注特殊人群的的中西醫(yī)結(jié)合治療

目前國內(nèi)外一線特殊人群抑郁癥指南包括：2019年由NICE 發(fā)布的《兒童及青少年抑郁識別和管理指南》[11]、2021 年由中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會發(fā)布的《圍產(chǎn)期抑郁癥篩查與診治專家共識》[12]、2019 年由北美絕經(jīng)學會（The North American Menopause Society，NAMS）和國家抑郁中心網(wǎng)絡女性及心境障礙工作組（The National Net work of Depression Centers Women and Mood Disorders Task Group,NNDC）協(xié)作完成的《圍絕經(jīng)期抑郁評估及治療指南》[13]、2017 年由中華醫(yī)學會精神醫(yī)學分會發(fā)布的《老年期抑郁障礙診療專家共識》[14]、2020年由日本心境障礙學會發(fā)布的《老年人抑郁癥的診斷和治療指南》[15]。本指南關(guān)注抑郁癥特殊人群，包括兒童青少年人群、圍產(chǎn)期及圍絕經(jīng)期人群、老年人群，通過中西醫(yī)結(jié)合治療提高療效，減輕抗抑郁藥引起的不良反應，從而增加臨床治愈率，改善特殊人群患者預后。因兒童青少年“肝常有余”“脾常不足”的生理特點，共識專家組一致認為其發(fā)病的主要病機為肝失疏泄兼脾失健運，病情日久可引起腎陽不足，心氣不足、心脾兩虛，治宜疏肝解郁、運脾溫陽、調(diào)補心脾[16]。氣血虧虛、肝氣郁結(jié)、瘀血內(nèi)阻是產(chǎn)后抑郁障礙的基本病機，治療多以健脾養(yǎng)心、疏肝理氣、活血化瘀為法，由于哺乳期婦女受西藥限制，中醫(yī)的辨證論治在其中更具優(yōu)勢[17]。圍絕經(jīng)期婦女以肝腎虧虛為基本病機，治療以滋陰補腎、疏肝解郁為主，單用抗抑郁藥物不良反應較多，加用中藥聯(lián)合治療可有效減少不良反應的發(fā)生，較前者更有優(yōu)勢[18]。老年人胃腸和肝腎功能下降，對藥物的吸收和排泄能力下降，中藥聯(lián)合抗抑郁藥物治療可減少肝損傷、增加療效，較單一應用抗抑郁藥物治療安全性更高[19]。但是，指南也指出，目前針對特殊人群的中醫(yī)藥療法和非藥物療法文獻報道較少，高級別等級證據(jù)欠缺，有待進一步深入研究。

4.4 重視“閾下抑郁”，突顯中醫(yī)藥“治未病”優(yōu)勢

閾下抑郁是指癥狀學或病程未達到抑郁癥診斷標準的一類綜合征，是“既病防變”抑郁癥的重要干預窗口[20]。肝氣郁滯、氣血不暢、腦失濡養(yǎng)是閾下抑郁的主要病機，其常見證候主要包括心脾兩虛、肝郁脾虛、肝郁腎虛、心膽氣虛等。針對此類人群，體育鍛煉包括氣功、五禽戲、慢跑、太極拳，瑜伽、八段錦、易筋經(jīng)等能有效緩解患者的抑郁情緒，可以作為閾下抑郁的一線干預方法[21]。調(diào)神開郁針法與頤神調(diào)氣針法并適當配伍十三鬼穴也可作為閾下抑郁的干預方法[22-23]。除此之外，光照治療作為一種安全、綠色的物理療法，可有效的用于閾下抑郁[24-25]。

4.5 提出抗抑郁藥不良反應的中西醫(yī)結(jié)合處理治則

口服抗抑郁藥可能出現(xiàn)代謝綜合征、心血管不良反應、消化道不良反應、性功能下降、高催乳素血癥、多汗癥等不良反應[26-30]。臨床可根據(jù)不良反應的特點，采用中醫(yī)辨證施治。西藥聯(lián)合中藥、針灸治療抑郁癥可起到增效減毒作用。中醫(yī)藥治療抗抑郁藥物所致代謝綜合征，以健脾理氣、扶正祛邪為主，可選用溫膽湯、苓桂術(shù)甘湯等，具有較好的療效與安全性[31-32]；病程久者，以化痰活血、調(diào)和陰陽為主，可選用二陳湯合桃紅四物湯等，改善患者血脂、血糖、體重等水平[33]。針刺、推拿按摩走罐、中醫(yī)食療可以通過平衡陰陽，恢復機體臟腑正常功能，改善藥物所致代謝綜合征患者的肥胖、糖脂代謝異常[34-35]。抗抑郁藥物所致男性性功能障礙以腎陽不足、肝腎陰虛和肝經(jīng)濕熱為主，可采用中醫(yī)溫腎壯陽、滋陰清熱、清肝利濕辨證施治。腎陽不足證采用溫腎壯陽法，可選用桂附地黃湯加減；肝腎陰虛證治以滋陰補腎，選用左歸丸加減；肝經(jīng)濕熱證以清肝利濕為法，選用龍膽瀉肝湯加減[36-37]。

抗抑郁藥物引起的心血管不良反應以陽氣虧虛、氣滯血瘀為主。陽氣虧虛可選用桂枝甘草龍骨牡蠣合參附湯、歸脾湯等辨證治療，能夠有效地改善抗抑郁藥物引起的心悸氣短、乏力、頭暈等癥狀[38-39]。氣滯血瘀可選用麝香保心丸，可有效減少抗抑郁藥物引起的胸痛等癥狀[40]。抗抑郁藥物引起的消化道不良反應多屬肺胃陰虛或心脾兩虛證，可以根據(jù)具體證型進行辨證施治。耳穴壓豆療法對抗抑郁藥物引起的便秘具有一定作用[41]。平胃散燥濕運脾，行氣和胃，可有效改善抗抑郁藥所致的納差、腹脹、便難等不適[42]。歸脾湯聯(lián)合抗抑郁藥能較好地改善惡心等不良反應發(fā)生。抗抑郁藥引起的高催乳素血癥辨證多為肝郁腎虛證，可以選用柴胡加龍骨牡蠣湯、芍藥甘草湯等治療，能夠較好地改善患者的各項性激素水平。中藥配合針灸治療，能夠通過調(diào)理臟腑機能、氣血運行狀態(tài)改善癥狀[43-44]。抗抑郁藥物所致的多汗癥，以健脾養(yǎng)陰、清熱養(yǎng)心，安神斂汗為治則，可選用玉屏風散、當歸六黃湯、知柏地黃丸進行辨證施治[45]。中藥治療可減少抗抑郁藥所致的多汗等不良反應，提高患者治療的依從性以及聯(lián)合治療的作用。

5 總結(jié)與展望

5.1 以循證方法學為基礎是中西醫(yī)結(jié)合指南產(chǎn)生的基礎與關(guān)鍵

以循證方法學為基礎是中西醫(yī)結(jié)合指南制定今后的方向，中西醫(yī)結(jié)合指南至少包含了兩層內(nèi)涵：一是中醫(yī)藥和現(xiàn)代醫(yī)學方案的中西醫(yī)結(jié)合，二是以辨證論治和個體化經(jīng)驗為特色的中醫(yī)藥和以證據(jù)為基礎的循證醫(yī)學的中西醫(yī)結(jié)合。這是本中西醫(yī)結(jié)合指南產(chǎn)生的重要特點，也是指南制定過程中重點關(guān)注的科學問題。策略包括以下3 點：①編寫方案科學、有效、公開。本指南編寫過程遵循WHO 指南制訂手冊和臨床實踐指南制訂全面清單2.0 版的要求，以中國臨床實踐指南評價體系（AGREE-China）為技術(shù)路線，設計指南編寫方案，進行方案公開與注冊（No：IPGRP-2022CN261），并按照衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目(RIGHT)進行撰寫[46-47]。②以循證方法學專家為軸線，建立職責分明的工作組，形成透明、可靠、可重復的工作流程。首先在指南循證醫(yī)學專家組的指導下，成立專家指導委員會、共識組、證據(jù)評價組、秘書組、外審組等工作組，通過德爾菲法遴選重要的臨床問題、開展PICO 結(jié)構(gòu)化證據(jù)檢索、評價和綜合，再結(jié)合德爾菲法產(chǎn)生GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價。本工作流程既突顯了循證方法的基石作用，也遵循了中醫(yī)藥個體化治療的學科特色，先后共計285 名中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合神志病領域的一線醫(yī)生參與調(diào)查，體現(xiàn)了證據(jù)產(chǎn)生的廣泛性和代表性。③指南撰寫提供了詳細附錄，強調(diào)證據(jù)標準產(chǎn)生的科學性、規(guī)范性、及可重復性，也供后續(xù)指南更新參考使用。

5.2 中西醫(yī)結(jié)合領域亟待產(chǎn)生高質(zhì)量的原創(chuàng)研究

中西醫(yī)結(jié)合在抑郁癥防治中已經(jīng)取得了一定的進步，目前研究已初步證實中西醫(yī)結(jié)合治療在快速抗抑郁、減毒增效上顯現(xiàn)出的顯著優(yōu)勢。但是，如何把臨床診療經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為等級證據(jù)、如何遵循證據(jù)產(chǎn)生標準化的同時體現(xiàn)中醫(yī)診療的個體化，仍然是今后中西醫(yī)結(jié)合研究的重點突破方向。①“病證結(jié)合”既是醫(yī)療規(guī)范，也是研究方向。“辨證論治”是中醫(yī)藥基本原則之一，但由于中醫(yī)證候分類繁多，使得不同研究之間的可比性和可重復性明顯不足。遵循ICD 或DSM等國際標準診斷規(guī)范，同時將證候診斷和伴憂郁特征、伴混合特征等診斷亞型相結(jié)合，可以更好地描述研究樣本代表性，增加可重復性。②從證據(jù)報告規(guī)范視角提升臨床研究質(zhì)量。在本次循證指南產(chǎn)生過程中，發(fā)現(xiàn)大量研究都是小樣本或個案、單中心研究，而大樣本、多中心研究相對較少，缺乏設計精良、報告規(guī)范的頭對頭研究，因此只能產(chǎn)生低質(zhì)量、弱推薦的證據(jù)級別。國際EQUATOR（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research）網(wǎng)絡包括了主流研究報告規(guī)范，可以有效地規(guī)范每一個研究細節(jié)，將有助于研究質(zhì)量的顯著提升。③開展多模式基礎研究闡釋中醫(yī)藥增效減毒的機制，將有效促進中西醫(yī)結(jié)合臨床質(zhì)量提升。目前的中醫(yī)藥基礎研究更多地聚焦單體或化合物的機制研究，盡管已經(jīng)產(chǎn)生了較多地成果，但這些成果既不能直接用于臨床，也不能反映臨床實踐中中藥復方彰顯的中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢。因此，應建立符合真實世界抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療模式的轉(zhuǎn)化研究體系，充分利用神經(jīng)生物學、功能神經(jīng)影像學、代謝組及基因組學等反映“復雜科學”“多靶點”的現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)，以更好地闡明中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)效療法背后的病理生理機制。

5.3 未來發(fā)展

2017 年，《中醫(yī)藥法》正式施行；2019 年，中共中央、國務院印發(fā)《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，國務院召開全國中醫(yī)藥大會；中醫(yī)藥服務體系進一步建立、健全，中醫(yī)藥發(fā)展迎來了政策春風[48]。鑒于抑郁癥的高臨床異質(zhì)性，個體化治療是未來精準治療的重要方向之一，基于中醫(yī)證候的辨證論治是個體化診療的重要實踐范式。因此，可以預測中西醫(yī)結(jié)合將會在今后發(fā)揮更重要的作用。《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南》是凝練證據(jù)、反映進展、指導臨床的重要工具，在循證醫(yī)學基礎上實施中醫(yī)個體化治療，探索中西醫(yī)結(jié)合新方法，是從實踐層面踐行中西醫(yī)結(jié)合的創(chuàng)新載體，體現(xiàn)了針對抑郁癥等復雜疾病的東方視角。隨著指南的落地、推廣、實施，將為抑郁癥患者的診療貢獻新力量。