酸棗仁湯治療腦卒中后失眠有效性和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析＊

李 晶，李非洲，魯海菲，冉思邈，王 平

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 武漢 430065；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究所 武漢 430065）

腦卒中是全球成人的第二大死亡原因和第三大致殘原因，給社會和家庭帶來沉重的打擊和負擔(dān)，已成為嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。腦卒中又稱腦血管病、中風(fēng)等，是由血管原因引起的急性局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致的神經(jīng)功能缺損，包括缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)[2]。失眠是最常見的睡眠問題之一，指存在合適的睡眠環(huán)境和睡眠機會時，對睡眠時間和（或）睡眠質(zhì)量仍無法感到滿足，并對日間功能造成影響的主觀體驗[3]。

37%-57%患者腦卒中后出現(xiàn)失眠，成因復(fù)雜，可能與涉及睡眠調(diào)節(jié)和喚醒的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制被破壞、缺乏活動、抑郁、疲勞、腦卒中損害部位等有關(guān)[4-6]。卒中后失眠可能加重神經(jīng)功能損害及延緩神經(jīng)再生，易導(dǎo)致焦慮、抑郁等精神心理疾病，影響腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)和回歸社會生活，甚至增加患者卒中復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險[5,7]。臨床上，醫(yī)護人員多關(guān)注腦卒中后患者神經(jīng)功能恢復(fù)，對卒中后失眠等并發(fā)癥重視尚不足。因此，開展有關(guān)卒中后失眠的研究具有重要意義，以期提高卒中后失眠患者生活質(zhì)量、改善其預(yù)后，同時增加臨床對卒中后失眠的關(guān)注度。目前臨床治療卒中后失眠常用藥物包括苯二氮卓類、非苯二氮卓類、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、抗精神藥物、抗抑郁藥物等，長期使用易出現(xiàn)成癮性、耐藥性，且不良反應(yīng)多，有些甚至對卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)存在負面影響[8]，這些缺點限制了其在臨床上的長期應(yīng)用。中醫(yī)藥在治療卒中后失眠方面方法較多，效果明顯，不良反應(yīng)較少，更符合卒中后失眠患者的治療用藥需求。酸棗仁湯由酸棗仁、川芎、知母、茯苓、甘草組成，具有養(yǎng)血安神、清熱除煩之效，其出自張仲景《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治篇》“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”，是臨床常用治療失眠的經(jīng)典方劑，已有不少研究探討其療效及機制。本研究采用系統(tǒng)評價的方法，旨在評價酸棗仁湯治療卒中后失眠的有效性及安全性，為卒中后失眠的中醫(yī)藥治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM 數(shù)據(jù)庫收集中英文發(fā)表的文獻，檢索時間為建庫至2023 年9 月15 日，并檢索Clinicaltrials.gov 查找未發(fā)表和在研的臨床試驗，通過手工檢索納入研究的參考文獻補充搜集。檢索策略中文以中國知網(wǎng)為例，英文以PubMed 為例，具體檢索策略見表1和表2。

表1 中國知網(wǎng)檢索策略

表2 PubMed檢索策略

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象

①明確診斷為腦卒中：有臨床或影像學(xué)證據(jù)支持，包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等[9]；②符合失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；③失眠發(fā)生在腦卒中后。

1.2.2 干預(yù)措施

對照組采用西醫(yī)常規(guī)藥物治療，如地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖等[10]。治療組給予酸棗仁湯治療，可在酸棗仁湯原方基礎(chǔ)上隨癥加減，但均以酸棗仁湯為主方；可與其他治療相結(jié)合，如西醫(yī)常規(guī)藥物、耳穴埋豆、針灸、音樂療法等治療。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)

有效性指標(biāo)：臨床治療有效率，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）；安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.4 研究類型

有關(guān)酸棗仁湯治療卒中后失眠的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無中文或英文摘要；②不明確是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且無法聯(lián)系原作者獲得進一步資料。

1.3 文獻篩選和資料提取

2 名系統(tǒng)評價員首先進行文獻選擇、納入以及研究數(shù)據(jù)提取的預(yù)試驗，以提高評價員選擇標(biāo)準(zhǔn)的一致性。然后2 名評價員再獨立篩選、納入文獻及提取數(shù)據(jù)，如評價員存在分歧，可討論解決，若無法達成一致則請第三方協(xié)助；如資料缺失，則與原作者聯(lián)系以獲取進一步信息。文獻篩選時先通過閱讀標(biāo)題和摘要，確定可納入下一階段的研究，再進入全文閱讀篩選階段決定是否納入。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容有：①納入研究基本信息，包括標(biāo)題、發(fā)表年份、第一作者、聯(lián)系方式；②研究對象特征，包括性別、年齡、病程等；③具體干預(yù)措施；④偏倚風(fēng)險評價各條目具體信息描述；⑤結(jié)局指標(biāo)，包括臨床治療有效率、PSQI 評分、NIHSS評分、不良反應(yīng)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

使用Cochrane 手冊的“偏倚風(fēng)險評估”工具進行研究質(zhì)量評價，2 名評價員先進行納入研究偏倚風(fēng)險評價的預(yù)試驗，以提高評價員評價標(biāo)準(zhǔn)一致性；然后評價員再獨立進行偏倚風(fēng)險評價，分歧及資料缺失處理同文獻篩選階段。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析，計數(shù)資料如臨床治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率，使用比值比（Odds ratio，OR）作為效應(yīng)指標(biāo)；計量資料PSQI 評分、NIHSS評分使用均數(shù)差（Mean difference，MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點估計值和95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗評估研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，P>0.1或I2不大于50%，認為異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型（Fixed effect model）合并統(tǒng)計量；反之則認為異質(zhì)性較大，需進行敏感性分析或亞組分析等以探討異質(zhì)性來源。當(dāng)系統(tǒng)評價的納入研究達到10項時，通過漏斗圖來檢查研究是否存在報告偏倚的可能。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初篩獲得253 篇文獻，其中英文文獻27 篇、中文文獻226 篇，剔除重復(fù)后有153 篇，標(biāo)題和摘要篩選后有33 篇需閱讀全文，最終有13 個RCT 納入定性分析和定量合成[11-23]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入研究的基本特征

13篇文獻發(fā)表于2012-2023年，共1002例患者，其中酸棗仁湯治療組505例，西醫(yī)常規(guī)治療對照組497例。干預(yù)措施：6 項研究為酸棗仁湯單獨治療[13-16,19-20]，另4項為酸棗仁湯聯(lián)合其他治療（西醫(yī)常規(guī)藥物、耳穴埋豆、中藥湯劑、針灸等）[11-12,17-18,21-23]。結(jié)局指標(biāo)：11 項研究報告了臨床治療有效率[11-14,16-18,20-23]，8 項研究報告了PSQI 評分[12,14-15,17,19-22]，3 項研究報告了NIHSS 評分[15,19-20]，共5個研究報告了不良反應(yīng)[13,17,19-20,23]。納入研究的基本特征表見表3。

表3 納入研究的基本特征表

2.3 納入研究質(zhì)量評價

13個研究中，4項按隨機數(shù)字表法隨機分組[12,15,18,20]，1項按信封法分組[13]，均評價為低風(fēng)險；5項研究僅提及隨機[11,14,19,21-22]，均評價為不確定；2 項按入院順序分組[17,23]，1項按采取治療方案不同分組[16]，均評價為高風(fēng)險。13項研究均未提及隨機分配隱藏（選擇性偏倚）、對研究對象及研究人員實施盲法（實施偏倚）、對結(jié)果評價者實施盲法（測量偏倚），均評價為不確定。13項研究均無病例脫落、失訪等，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）評價為低風(fēng)險。2項研究報告多個結(jié)局指標(biāo)[17,20]，且包括預(yù)設(shè)研究指標(biāo)，均評價為低風(fēng)險，2 項研究僅報告一個結(jié)局指標(biāo)[11,18]，選擇性報告結(jié)果（報告偏倚）均評價為高風(fēng)險。13項研究均未描述其他偏倚可能，評價為不確定。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評價總結(jié)圖

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險評價表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治療有效率的比較

11 項研究報告了臨床治療有效率[11-14,16-18,20-23]，共820 例患者。異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（P=0.70，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示在臨床療效方面，酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.25，95%CI（2.79，6.46），P<0.00001]，說明酸棗仁湯組治療卒中后失眠患者臨床治療有效率高于西醫(yī)常規(guī)治療組，見圖4。

圖4 酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組臨床治療有效率比較森林圖

2.4.2 PSQI評分的比較

8 項研究報告了PSQI 評分[12,14-15,17,19-22]，共668 例患者，異質(zhì)性檢驗提示存在高度異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99%），見圖5。按酸棗仁湯單獨或酸棗仁湯聯(lián)合其他治療與西醫(yī)常規(guī)治療比較進行亞組分析，提示酸棗仁湯單獨組與西醫(yī)常規(guī)治療組比較，異質(zhì)性檢驗提示存在高度異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99），對該亞組納入的研究逐一排查，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)I2均>50%，未找到異質(zhì)性來源，由于存在不能解釋的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，放棄了該亞組的Meta分析結(jié)果；酸棗仁湯聯(lián)合其他治療與西醫(yī)常規(guī)治療比較，異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（P=0.77，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果提示在PSQI評分方面，酸棗仁湯聯(lián)合其他治療組和西醫(yī)常規(guī)治療組的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.78，95%CI（-3.24，-2.33），P<0.00001]（見圖6），說明酸棗仁湯聯(lián)合其他治療組在卒中后失眠患者PSQI 評分改善方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)兩組間異質(zhì)性來源于酸棗仁湯單獨或聯(lián)合其他治療與西醫(yī)常規(guī)治療，由于存在臨床異質(zhì)性，放棄總的Meta分析結(jié)果。

圖5 酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組PSQI評分比較森林圖

圖6 酸棗仁湯聯(lián)合其他治療組和西醫(yī)常規(guī)治療組PSQI評分比較森林圖

2.4.3 NIHSS評分的比較

共3 個研究報告了NIHSS 評分[15,19-20]，共278 例患者，異質(zhì)性檢驗提示存在高度異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99%）。對納入的研究逐一排查，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)去除張春艷等[19]的研究后，異質(zhì)性可接受（P=0.26，I2=22%），該研究患者治療前NIHSS 評分較另外兩項研究明顯高，說明該研究納入的患者神經(jīng)功能缺損癥狀更重，病情更為嚴重，找到異質(zhì)性來源，由于該研究與另外兩項研究存在臨床異質(zhì)性，故剔除該研究，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果提示在NIHSS評分方面，酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.58，95%CI（-1.95，-1.21），P<0.00001]，說明酸棗仁湯組治療卒中后失眠患者在神經(jīng)功能缺損改善方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組，見圖7。

圖7 酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組NIHSS評分比較森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

共5 個研究報告了不良反應(yīng)[13,17,19-20,23]，共402 例患者，報告的常見不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腸胃不適、腹瀉及頭暈乏力、白天嗜睡、皮疹等。異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性可接受（P=0.22，I2=30%），采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果提示在不良反應(yīng)方面，酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.38，95%CI（0.20，0.71），P=0.003]，說明酸棗仁湯組治療卒中后失眠患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較西醫(yī)常規(guī)治療組更低，見圖8。

圖8 酸棗仁湯組和西醫(yī)常規(guī)治療組安全性比較森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評價

酸棗仁湯和西醫(yī)常規(guī)治療的臨床治療有效率的發(fā)表偏倚分析：圖形散點分布較對稱，可認為本研究的發(fā)表偏倚較小，見圖9。

圖9 臨床治療有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，腦卒中后失眠的發(fā)病機制尚不明確，可能與腦卒中后腦組織損傷，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制紊亂如乙酰膽堿、5-羥色胺、褪黑素等遞質(zhì)水平失調(diào)導(dǎo)致睡眠周期紊亂，腦血流改變，大腦皮質(zhì)興奮與抑制障礙等有關(guān)[24]。卒中部位也可能導(dǎo)致卒中患者失眠發(fā)病率增加，如右側(cè)大腦半球、丘腦、腦干（包括腦橋被蓋）。另外，多種環(huán)境因素影響如住院患者處于陌生環(huán)境、噪音等，失去連續(xù)睡眠，藥物不良反應(yīng)、卒中后抑郁等均可導(dǎo)致失眠[25]。腦卒中后失眠嚴重影響卒中患者預(yù)后，一項前瞻性隊列研究結(jié)果表明腦卒中后失眠患者更易患抑郁、焦慮，且增加患者殘疾率，影響患者腦卒中1 年后回歸工作[26]。Zunzunegui 等[27]對局灶性腦缺血大鼠連續(xù)3 天進行12 h 睡眠剝奪，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙通過減少軸突出芽和神經(jīng)發(fā)生、血管生成對腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)和神經(jīng)可塑性產(chǎn)生不利影響。有研究表明，卒中后失眠對卒中患者肢體功能、活動能力等運動康復(fù)及記憶力、溝通能力、情感等功能恢復(fù)均產(chǎn)生不利影響[28]。

西醫(yī)常規(guī)藥物治療存在一定局限性，不適合臨床長期使用，中醫(yī)藥治療卒中后失眠方法多樣，效果顯著，不良反應(yīng)少，已被廣泛用于卒中后失眠的臨床治療。藥物治療包括中藥湯劑如酸棗仁湯、黃連阿膠湯等，中成藥如養(yǎng)血清腦顆粒、參芪五味子膠囊等；非藥物治療包括針灸、耳穴埋豆、推拿按摩等[29-30]。酸棗仁湯是中醫(yī)治療失眠的經(jīng)典方，歷史悠久，優(yōu)勢突出，臨床應(yīng)用廣泛。Ni 等[31]對中草藥治療失眠進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)最常使用的中藥是酸棗仁，最常用的中藥方劑是酸棗仁湯和溫膽湯等，均具有良好的臨床應(yīng)用前景。Liu 等[32]對酸棗仁湯治療慢性失眠的有效性和安全性進行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯單用或聯(lián)用西藥可提高慢性失眠患者的臨床有效率、降低復(fù)發(fā)率，改善患者生活質(zhì)量，并可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。然而酸棗仁湯對卒中后失眠的療效及安全性評價尚有待進一步完善，以豐富卒中后失眠的中醫(yī)藥治療理論體系。

本研究從臨床治療有效率、PSQI 評分、NIHSS 評分、不良反應(yīng)發(fā)生率4 個結(jié)局指標(biāo)對酸棗仁湯治療卒中后失眠的有效性和安全性進行了系統(tǒng)評價，納入13 項RCT，共1002 例患者。Meta 分析結(jié)果表明，在有效性方面，酸棗仁湯組臨床治療有效率高于西醫(yī)常規(guī)治療組；酸棗仁湯聯(lián)合其他治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組比較，降低PSQI 評分更顯著；酸棗仁湯治療組在降低NIHSS 評分、改善神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于對照組。在安全性方面，酸棗仁湯組不良反應(yīng)發(fā)生率較西醫(yī)常規(guī)治療組更低，報告的常見不良反應(yīng)為嘔吐腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀及頭暈乏力、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，還有少數(shù)皮疹患者報道，對癥處理后癥狀消失或未經(jīng)處理自行好轉(zhuǎn)。整體而言，酸棗仁湯組以消化系統(tǒng)癥狀多見，西醫(yī)常規(guī)治療組以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更為多見。Dai等[33]進行了一項關(guān)于自擬寧心安神方（酸棗仁劑量最大）治療缺血性腦卒中后血虛肝熱型失眠的隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)寧心安神方與佐匹克隆比較，總有效率高，PSQI、ISI 評分、中醫(yī)證候評分下降更明顯，且不良反應(yīng)少，與本研究結(jié)果類似。

現(xiàn)有不少動物實驗探討酸棗仁湯治療失眠的機制，Yi 等[34]通過一項動物實驗發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯具有增強非快速眼動睡眠活動的作用，其作用可能是通過GABAA 受體介導(dǎo)；還發(fā)現(xiàn)與苯二氮卓類藥物比較，對睡眠強度和快速眼動睡眠無明顯抑制作用，提示酸棗仁湯比經(jīng)典鎮(zhèn)靜催眠類藥物更適合用于失眠的治療。Dong 等[35]發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯對失眠小鼠模型有改善睡眠作用，機制可能是通過調(diào)節(jié)Orexin-A 的表達，影響了失眠小鼠HPA 軸的穩(wěn)態(tài)和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。李悅等[36]通過建立PCPA 失眠大鼠模型發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯可調(diào)節(jié)P2X7 受體的表達，從而作用于CaMKⅡ、PKC、P38MAPK三條信號通路，通過調(diào)節(jié)其mRNA和蛋白的表達量來調(diào)整失眠大鼠睡眠，認為這可能是酸棗仁湯治療失眠的干預(yù)機制。這些實驗研究從不同方面探討了酸棗仁湯治療失眠的具體機制，暫未檢索到酸棗仁湯治療腦卒中后失眠的相關(guān)實驗研究來闡釋其機制，有待進一步研究予以探討。

本研究是目前第一個有關(guān)酸棗仁湯治療腦卒中后失眠的系統(tǒng)評價，具有一定創(chuàng)新性，對卒中后失眠的臨床治療存在重要意義，豐富了中醫(yī)藥治療卒中后失眠的理論體系，發(fā)揮了祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢。本研究嚴格按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[37]中的有關(guān)規(guī)定進行每一步的評價，且文獻檢索較全面，收集中英文發(fā)表的文獻，且沒有發(fā)表限制，科學(xué)方法嚴謹。但仍存在一定局限性：①納入研究的方法學(xué)部分交代不明，存在一定偏倚風(fēng)險，故應(yīng)結(jié)合臨床實踐謹慎分析解釋。②本研究所納入研究均為小樣本研究，缺乏關(guān)于酸棗仁湯治療卒中后失眠的大樣本多中心臨床研究，影響了研究的外部真實性。③對于PSQI 評分存在無法解釋的異質(zhì)性，NIHSS 評分存在明顯異質(zhì)性，最終納入Meta 分析的研究僅2項，這可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。

綜上所述，酸棗仁湯治療腦卒中后失眠可提高患者的臨床療效、改善神經(jīng)功能缺損程度，聯(lián)合其他治療可改善患者睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)發(fā)生率較西醫(yī)常規(guī)治療更低。酸棗仁湯與西醫(yī)常規(guī)治療相比較，其在治療卒中后失眠患者的有效性及安全性方面優(yōu)勢均突出，可作為卒中后失眠治療的中醫(yī)藥策略之一，以提高患者生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后。受納入研究局限性的限制，酸棗仁湯治療卒中后失眠的有效性及安全性仍有待更多高質(zhì)量研究予以進一步驗證。