她為中國人“尋找祖先”

● 尹潔

如果將地球歷史壓縮成24小時，人類直到倒數(shù)38秒才會出現(xiàn)，人類文明則是在最后0.1秒建立的。

從誕生到有文明，人類經歷了怎樣的演化過程？遠古人類又是如何演變?yōu)榻裉旆植加诟鞔笾蕖⒏鞯貐^(qū)的不同群體的？

十多年前，中國在古遺傳學研究領域與西方發(fā)達國家還有很大的差距，尤其是在古DNA研究方面，幾乎是空白的。

但現(xiàn)在，中國的科學家們已經取得了許多突破性成果。付巧妹就是其中的代表之一。

2024年3月8日，全國三八紅旗手標兵付巧妹光榮入選2024年“最美巾幗奮斗者”。

“考不上就找工作”

作為中國科學院古脊椎動物與古人類研究所（簡稱中科院古脊椎所）研究員、脊椎動物演化與人類起源重點實驗室副主任、分子古生物學實驗室主任，付巧妹的學術道路頗有些戲劇性。

她從小就對生物感興趣，但在西北大學讀本科時，機緣巧合之下學的是文物保護技術專業(yè)。這是一個文理交叉的學科，以化學為主，同時也學考古、文物鑒定等方面的知識。本科畢業(yè)時，付巧妹的成績原本可以保研本校，但她放棄了，堅定地報考了中科院，希望讀自己喜歡的生物相關專業(yè)。“當時，我是抱著考不上就去找工作的想法。”付巧妹回憶。抱著背水一戰(zhàn)的決心，她考了專業(yè)成績第一。

兩年后，碩士生導師推薦她去德國進修，起初并不是讀博士，而是一次為期半年的學術交流，也相當于一次考核，讓德國專家衡量一下，這名中國學生是否適合從事古DNA領域的研究。

德國導師是古DNA研究的開創(chuàng)者之一，整個課題組都是世界頂級的。付巧妹一邊上課，一邊參加組內討論和實驗。

剛開始，她對同事們展示和討論的內容感覺很吃力。

“比如尼安德特人（已經滅絕的古人類）基因組序列草圖，基本上是遺傳學的內容，而我僅有文物保護技術和體質人類學背景，完全理解不了。”付巧妹回憶說：“當時國內的碩士生課程還沒讀完，在那半年里，我既要完成碩士畢業(yè)論文，又要接受德國導師的考核，壓力非常大。我就給自己打氣：把壓力轉化為動力，只要盡力就好！”

她成摞成摞地讀文獻，做實驗，每天腦子里像過電影一樣回溯組會討論的內容，自學編程，做生物信息分析，尋找一些問題的解決辦法……

負責指導付巧妹的助理導師很認可她的能力。慢慢地，付巧妹建立了信心，發(fā)現(xiàn)自己學過的數(shù)理化和計算機知識都能派上用場，很快捅破了心理上的窗戶紙。

幾個月后，付巧妹通過了德國導師的考核，也拿到了國內的碩士學位。于是她又留在德國讀博士、做博士后。之后，付巧妹去了美國，在哈佛大學醫(yī)學院遺傳系繼續(xù)做博士后工作，工作一結束就回國了。“去德國之前，我就沒想過定居國外，也說不清為什么，反正就是想回來。”付巧妹說。

剛回國的時候，她的收入與國外有很大的落差，也面對著很多外界誘惑。

“有一些機構找過我，開出很高的工資。但我覺得人這一輩子，如果只是為了錢，沒什么意思。一輩子的時間很長，不能只看眼前的得失，最重要的還是做一些自己想做的事。我也很幸運，工作是自己感興趣的，只要堅持做下去，慢慢都會好的。”付巧妹說。

在付巧妹看來，不太計較一些事，反而能專注在更有價值的事上，最后有所收獲：“我是跟著自己的研究領域一起成長的，也遇到過很多次失敗。但科研就像人生一樣，是有不確定性的，本身就是一個螺旋式上升的過程。”

從4萬年前的骨骼里找答案

古DNA研究出現(xiàn)于20世紀80年代，但早期技術存在一些局限性。

生物骨骸樣本長期在地下埋藏，因為自然降解、環(huán)境微生物侵入、出土后外界皮屑污染等原因，當時的技術很難從相關樣本中獲得古代人類有效的遺傳信息。

“受技術條件的限制，早年科學家們主要是做古代動物的基因組研究，對于人類古基因組，尤其是核基因組的研究特別少。”付巧妹說。

21世紀初，二代測序技術問世，不僅降低了測序成本，還可以獲得大量數(shù)據(jù)，為古DNA研究提供了重要支持。這段時間，付巧妹正在德國攻讀演化遺傳學博士，獲得了一個極為珍貴的研究樣本——在羅馬尼亞，人們發(fā)現(xiàn)了一塊距今4萬多年的現(xiàn)代人下顎骨，但由于年代久遠，這塊骨骼里的人類基因含量極低。

“在一些樣本中，微生物DNA比例能達到99.98%，人類基因只有0.02%，提取難度很大。”付巧妹說。為了解決這個問題，她主導開發(fā)了一種新技術：用現(xiàn)代人的DNA作為“誘餌”，像釣魚一樣，將具有相似性的古代人類DNA“釣”取出來。

經過反復試驗，這項技術獲得了成功，付巧妹不僅提取出那塊骨骼里的古代人類DNA，還發(fā)現(xiàn)該個體含有6%—9%的尼安德特人基因，證明現(xiàn)代人和尼安德特人發(fā)生過不止一次基因交流。

“從遺傳學上講，尼安德特人相當于現(xiàn)代人的堂兄弟，在幾萬年前與現(xiàn)代人的祖先通過婚。今天的人類，除了非洲人外，體內都含有尼安德特人的基因成分，我們所做的就是通過分析樣本，確定了更多、更精確的細節(jié)。”付巧妹介紹。

這些成果引發(fā)了廣泛的國際關注。尤其是由付巧妹主導開發(fā)的“古核基因組捕獲技術”，實現(xiàn)了把極其微量的人類DNA從大量環(huán)境微生物DNA中吸附、分離、富集、捕獲出來，這讓很多之前無法提取古DNA的樣本重回研究視野，有了新的科研價值。

付巧妹是2015年底回國的，從2016年1月起便擔任中科院古脊椎所古DNA實驗室（現(xiàn)為分子古生物學實驗室）主任。

她將研究重心放在了東亞人群多樣性及演化歷程方面，用她自己的話說，“中國人有責任弄清楚生活在這片大陸上的人是怎么演變的”。

2017年以前，人類古基因組數(shù)據(jù)及相關研究主要集中在歐洲和北亞，而東亞地區(qū)，尤其是中國的人類古基因組數(shù)據(jù)相對空白，相關研究極度匱乏，東亞人群遺傳演化和遷徙融合的歷史，成為整個人類演化進程里的“缺口”。

付巧妹帶領團隊填補了這個空白。2017年，她和團隊將中國第一例人類古基因組，也是東亞迄今最早的現(xiàn)代人基因組的研究成果，在國際核心期刊上發(fā)表，被《科學》雜志評價為“填補了東亞在地理和時間尺度上的巨大空白”。

付巧妹表示，這例人類古基因組來自“田園洞人”，其骨骸化石是在北京周口店地區(qū)發(fā)現(xiàn)的，距今約4萬年，比山頂洞人還早。

“從田園洞人的樣本上，我們明確看到了東亞人特有的遺傳信息，因此可以確定，東亞人至少在4萬年前就已經存在了。這是非常重要的。因為在同一時期，歐洲也存在過一些早期人類群體，但不具備現(xiàn)代歐洲人的遺傳信息。”

換句話說，在遠古時期，某個地區(qū)可能生活著一些古代人類群體，但他們不一定有直接后代延續(xù)下來、形成如今的現(xiàn)代人。通過研究古DNA，科學家可以判斷他們與今天在這片土地上生活的人類之間的遺傳關系，以證明今天生活在這個地區(qū)的人群是否是他們所繁衍的后代。

“希望為中國贏得話語權”

在人類演化研究領域，付巧妹是無數(shù)中國科學家的一個縮影。

十多年來，他們在相對落后的情況下奮起直追，不僅填補了中國在相關研究領域的空白，也為國家贏得了國際同行的尊重。

在付巧妹看來，德國、美國、丹麥的研究團隊都是頂尖級別，她和國內同事努力在古DNA技術創(chuàng)新和自主研究方面取得突破，除了科研本身帶來的成就感外，還有一種“為國家贏得話語權”的使命感。

“目前，我們團隊的技術水平在國際上躋身第一梯隊是沒有問題的，但還有很多工作要繼續(xù)推進，希望把各個突破點連接起來，變成一張網。”付巧妹說。

每當實驗到了關鍵階段，她一般要連續(xù)工作10小時甚至12小時，深夜一兩點下班是常事，但所獲得的科研回報也是豐厚的。

2020年，付巧妹團隊在《科學》雜志發(fā)表了關于中國南北方人群古基因組的研究成果，發(fā)現(xiàn)我國近萬年來主體人群的遺傳連續(xù)性，且首次從遺傳學角度證實以臺灣島阿美族和泰雅族、太平洋西南部島民為代表的南島語族，與萬年前福建等南方沿海大陸人群直接相關。同年，付巧妹團隊又從青藏高原10萬年前的“土”里，獲得了東亞首例丹尼索瓦古人類DNA，在東亞已滅絕古人類研究上取得新突破。

2021年，付巧妹團隊通過解析黑龍江、廣西和福建等地區(qū)4萬年來的人類古基因組，揭示了東亞長時間尺度下人群的動態(tài)遺傳圖譜，發(fā)現(xiàn)了新的早期現(xiàn)代人支系。

2022年4月，《科學》雜志發(fā)表了付巧妹團隊的又一項重要研究成果——團隊成功獲得了201例新疆古代人類的基因組，系統(tǒng)還原了新疆五千年以來古人群的遺傳演化與交流互動歷史。

這些突破性進展，顯示出中國在古基因組學領域，尤其是在東亞人類演化研究領域的快速發(fā)展。

2021年和2022年，付巧妹相繼收到《自然》和《細胞》雜志邀請，就人類演化領域的研究發(fā)表綜述和評述，系統(tǒng)梳理了十余年來人類古基因組學研究的發(fā)展，并指出古DNA技術的未來發(fā)展趨勢。

如今，中國已在古基因組學領域凸顯出重要的國際影響力和話語權，曾經的學術滯后局面已經扭轉，國際地位日益提高。

為了解答中國人關于“我是誰”“我從哪里來”“我們的祖先怎樣生活”等問題，付巧妹和她的同事們，正推動著中國向世界最高峰攀登。