具有“藥輔合一”雙重特性的中藥凝膠在糖尿病足潰瘍中的研究進展

胡雨欣 胡萬萱 趙 杰

1.安徽醫科大學第一附屬醫院中醫科，安徽合肥 230000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院燒傷科，安徽合肥 230000

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是由于高血糖引起神經、血管病變聯合感染共同導致足部組織破壞的一種病理狀態，具有愈合時間慢、持續時間長、傷口狀況難以控制等特點。糖尿病患者中有1/3 將會罹患DFU，即使潰瘍經積極治療后緩解，1 年內復發率也有40%，5 年內增至65%，10 年內高達90%，截肢率更是高達22%[1-2]。清創換藥是目前臨床治療DFU的主要手段，常用敷料如棉花、紗布等，吸滲液能力差，且纖維常黏附在傷口上，換藥時給患者帶來巨大的痛苦，因此開發一種新型功能性敷料對于提高DFU療效，減輕患者治療過程中的痛苦和改善預后均具有重要意義。

中醫對DFU 的認識來源已久，早在《黃帝內經》中就有對該病的記載，屬于瘡瘍、頑瘡、脈痹、脫疽等范疇。中醫藥治療DFU 方法多樣且效果確切，某些中藥同時具備藥理治療作用和特殊理化性質，這種具備治療和輔料雙重特點的中藥特性被稱作為“藥輔合一”，是中藥凝膠的優勢所在[3]。特別是一些中藥具備成膠能力，能夠覆蓋創面起到保護作用，還可以吸收創面滲出液并維持創面所需的濕潤環境，在DFU 的治療中具有巨大的發展潛力。因此，本文歸納總結了七種自身具有成膠特性的中藥凝膠，并追蹤其在創面愈合方面的研究進展，為DFU 的治療及“藥輔合一”型中藥凝膠的研究提供基礎。

1 白及

白及味苦澀，微寒，有收斂止血、補肺止血、消腫排膿、斂瘡生肌的作用，多用于治療外傷出血、肺痿咳血、湯火灼傷、瘡瘍腫毒及吐血、衄血、便血等血證[4]。

白及多糖是白及中主要的生物活性成分之一，具有特殊黏性，具備天然高分子材料特性，還具有抗氧化、抗潰瘍、抗炎、抗腫瘤、止血及促進創面愈合等藥理活性，尤其在治療創面愈合方面表現突出，可以通過激活轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad 蛋 白2（Smad protein-2，Smad2）信號通路，減輕急性傷口炎癥反應，促進上皮再化和膠原沉積以加速傷口愈合[5-6]。此外，還能夠抑制糖尿病創面中巨噬細胞核苷酸結合寡聚結構域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的過度活化，進一步促進愈合[7]。白及多糖因其自身成膠特性還能夠制作成水凝膠敷料用于糖尿病創面治療，Liu等[8]將其與明膠雜化制備水凝膠，能有效調節巨噬細胞的極化，加速新生血管形成，通過調節炎癥微環境促進糖尿病傷口愈合。同時白及還具有良好的止血功能，在中藥復方中也應用廣泛，因此可以利用白及多糖的黏性將復方制成凝膠局部涂敷，為多藥物聯合治療DFU 提供新的思路和途徑。

2 海螵蛸

海螵蛸味咸澀，性溫，具有收濕斂瘡、收斂止血、制酸止痛、澀精止帶等功效，多用于治療胃痛吞酸、吐血衄血、遺精帶下；外治損傷出血、濕疹濕瘡、潰瘍難斂等證[4]。

海螵蛸富含殼聚糖及甲殼素，具有抗潰瘍、降磷、成骨、止血等藥理活性[9]。其中甲殼素可以通過部分脫乙酰化衍生出殼聚糖，殼聚糖具有抗炎、抗菌、抗氧化活性及促進組織修復等功能，生物相容性、降解性優異，可塑性強，可加工改性增強性能，開發前景廣闊[10-11]。有研究表明，硫酸化殼聚糖水凝膠可以抑制M1 巨噬細胞極化，誘導成纖維細胞轉化，促進細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的形成，調節炎癥以促進傷口愈合[12]。而磷酸化殼聚糖水凝膠則在傷口的增殖后期和早期重塑階段發揮重要作用，能夠釋放氨基糖參與ECM 的修復，增強生長因子的活性，促進細胞遷移和增殖，最終形成有效的膠原蛋白沉積，促進血管生成和表皮再生以加快傷口修復[13]。可見海螵蛸作為外科常用止血斂創藥，以其特殊的性味和活性成分，尤其是殼聚糖的應用，對創面愈合具有顯著療效，特別適用于外傷性創面及慢性傷口的治療。

3 葛根

葛根味甘辛，性涼，具有解肌透疹、升陽止瀉、退熱生津、解毒消腫和止血生肌等功效，常用于瘡瘍腫毒，外傷出血之證[4]。

葛根素是葛根中主要的活性物質之一，屬于異黃酮類化合物，具有降血壓、血糖、血脂，改善胰島素抵抗、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、解熱鎮痛及改善心腦血管疾病等多種藥理作用[14-15]。有研究表明，葛根素熱溶液在冷卻過程中能夠自組裝發生凝膠化，加熱后的葛根素可完全溶于水，冷卻過程中由于苯環間的堆積力、疏水鍵作用力和氫鍵共同作用促進了葛根素分子在水中自組裝成三維網狀的凝膠系統[16]。此外，葛根素還能夠在高糖環境中抑制核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB），促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，減少炎癥因子的表達，誘導M2 巨噬細胞極化，有利于傷口愈合[17]。Zeng等[18]研究還證明含有葛根素的殼聚糖水凝膠能抑制異位miR-29ab1 介導的M1 巨噬細胞極化延長，減少炎癥因子的產生，有助于減輕傷口炎癥反應促進糖尿病創面愈合。可見葛根素自身的凝膠化性質使其能夠作為一種具有良好生物活性和相容性的敷料應用于創面，但是葛根素只是一種藥物單體，不能充分發揮中藥多靶點治療的優勢，因此可將其作為藥物載體進行聯合用藥治療，對于DFU 外用治療具有重要的研究價值。

4 海藻

海藻味苦咸，性寒，不宜與甘草同用，具有軟堅散結，利水消腫、化痰泄熱等功效[4]。金代醫家張元素認為：“海藻治癭瘤馬刀諸瘡堅而不潰者。”因此海藻亦可用于治療傷口久潰不斂，具有斂瘡生肌、止血消腫之功。

海藻酸鹽是從海藻中提取的陰離子天然多糖聚合物，主要存在于褐藻的細胞壁和細胞間黏膠質中。其分子結構含有線性羧基，當與二價陽離子（Na2+、Ca2+）發生交聯結合時會形成三維網狀結構并發生凝膠化生成一種天然凝膠[19]。臨床數據顯示，將海藻酸鹽銀離子敷料用于治療老年DFU，相比傳統的紗布換藥有效率提高14.3%，治愈率提高25%，效果十分顯著[20]。在深靜脈置管并發癥和壓瘡等其他慢性易感染傷口的治療中，藻酸鹽敷料也有助于保持傷口清潔，降低細菌負荷，減少抗生素使用頻率，顯著改善了傷口愈合率[21-22]。Lu 等[23]在馬尾藻中提取了一種新型藻酸鹽多糖凝膠，該水凝膠能夠激活核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號通路，增強抗氧化酶活性，減輕傷口的氧化應激，減少細胞損傷并推動細胞遷移，促進血管生成，加速創面愈合。可見海藻酸鹽水凝膠能夠提供更好的傷口微環境，促進傷口愈合，降低感染風險，尤其在治療慢性傷口中表現出良好的潛力，是一種理想的醫用敷料材料。

5 乳香和沒藥

乳香和沒藥都屬于天然樹脂類中藥，主要用于保護樹皮，防御真菌、昆蟲和食草動物的侵害，與醫用傷口輔料的應用原理非常契合。均味辛苦，性溫，具有活血止痛、消腫生肌的功效[4]。二藥合參，氣血兼顧，共奏舒筋活絡、消腫止痛、活血祛瘀、斂瘡生肌之功。

乳香的主要有效成分為乳香酸、蒎烯、因香酚等萜類化合物，具有出色的抗炎、抗菌、抗潰瘍、抗氧化及抗癌活性[24]。研究發現基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在創面基質中過度激活，超過MMPs 組織抑制劑的濃度，導致ECM 被破壞，進一步延遲傷口愈合[25]。其中基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）作為環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的下游因子之一，是參與降解ECM 和組織損傷的主要蛋白酶。Yin 等[26]研究表明，乳香活性成分能夠下調燒傷創面中COX-2 的表達，降低MMP-9 的活性，促進周圍基底細胞向傷口遷移，刺激成纖維細胞和內皮細胞增殖，從而加速傷口修復。沒藥提取物也具有抗炎、鎮痛、抗菌、抗氧化、抗腫瘤及促進創面愈合等作用，能夠激活蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/MAPK 通路，誘導傷口中巨噬細胞轉化而發揮抗炎效應，促進ECM 的形成、成纖維細胞的增殖及新血管的生成，從而對糖尿病潰瘍發揮祛腐生肌的作用[27-29]。傳統醫學中乳香和沒藥多作為藥對配伍使用，可增強其原有療效。現代藥理研究也證實，兩藥聯用不僅僅是兩種藥理作用的簡單相加，而是通過協同作用增強藥效，主要表現在協同抗炎、鎮痛、抗菌、活血和抗癌等方面[30]。乳香、沒藥聯用在慢性難愈合傷口的治療中表現出顯著的效果，這也為聯合用藥及多靶點治療DFU 提供新的思路，并進一步開拓該藥對在臨床上的應用。

6 黃芪

黃芪味甘，性微溫，具有補氣升陽，益氣固表，生津養血，行滯通痹，提膿拔毒，斂瘡生肌的功效，是癰疽瘡瘍、傷口久潰不斂等外科之證的不二之選[4]。張錫純曾言：“黃芪主癰疽、久敗瘡者，以其補益之力能生肌肉，其潰膿自排出也。”其代表方內托生肌散就是以生黃芪為君藥，對于DFU 等瘡瘍久不收口的慢性難愈外傷具有顯著療效。

黃芪多糖是黃芪中天然活性物質之一，能夠調節免疫、降低血糖和血脂、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤和抗纖維化等[31]。目前臨床治療DFU 主要側重嚴格控制血糖和積極抗感染，黃芪多糖能有效改善胰島素抵抗，降低血糖和血脂，為傷口修復提供有利的微環境[32]。研究表明黃芪多糖能夠通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，增強Nrf2/血紅素加氧酶-1 信號通路，誘導巨噬細胞極化，發揮抗炎活性，調節血管內皮功能，從而改善糖尿病傷口的炎癥和內皮功能障礙，此外其還能夠調節細胞周期進程促進皮膚成纖維細胞增殖遷移以修復傷口[33-35]。可見黃芪多糖既能夠改善整體血糖水平，還能夠直接作用于潰瘍促進創面愈合。作為一種天然高分子凝膠材料，黃芪多糖還具備了良好的生物相容性和低毒性，在DUF傷口敷料選擇方面有著顯著優勢。

7 總結與展望

對于以DFU 為代表的難愈性創面，中醫自古便有“煨膿長肉”這一獨特的治療理念。這里的膿是指藥物和創面交互作用，營造出適合長肉的局部微環境，與現代醫學中的“濕性愈合”十分契合。而如何有效地“煨”、更好地“長肉”，成了困擾醫務工作者的難題。凝膠敷料具有保濕性強、傷口包裹性好、安全性高及良好的生物相容性等顯著優勢，加上中藥本身的生肌長肉功效，是難愈性創面的絕佳選擇[36-37]。具有“藥輔合一”特性的中藥凝膠為解決這一問題提供了新途徑，這類中藥富含多糖，具備自組裝成膠能力，形成具有獨特的三維網狀、環狀或中空球狀結構并含有藥理活性的凝膠制劑。同時多糖結構中存在多種活性基團，能夠實現藥物的裝載和靶向傳遞[38-39]。

雖然中藥凝膠具有臨床操作方便、使用感舒適、生物相容性好、安全性高等優點，但由于成分復雜、提取工藝繁瑣及制劑方法特殊，機制研究欠缺，限制了其臨床使用。因此，需進一步提高中藥有效成分的提取和純化技術，深入研究其機制，以提升中藥凝膠制劑的質量。同時可以利用現代醫學生物工程技術對中藥凝膠進行改進，賦予其類似于生物響應的特性，擴大凝膠的適用范圍并提高療效，進一步推動DFU 創面治療的研究。

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