首款延緩兒童近視滴眼液獲批

周游

圖/視覺中國

3月11日，國家藥品監督管理局官網發布消息，沈陽興齊眼藥股份有限公司（以下簡稱“興齊眼藥”）生產的0.01％硫酸阿托品滴眼液已于3月5日獲批上市，用于延緩兒童青少年近視的進展。這是國內首個上市的“近視眼藥水”。興齊眼藥近日對媒體表示，其互聯網醫院開通時間預計為3月24日，屆時患者可在網上醫院在線問診開藥。

興齊眼藥的產品獲批前，硫酸阿托品滴眼液已作為院內制劑在各地醫療機構投入使用，且在近視兒童家長圈被封為“近視神藥”。然而，近年來，學界仍不斷出現針對該滴眼液臨床藥效和安全性的爭議。北京大學第一醫院眼科主任醫師吳元向《中國新聞周刊》表示，目前硫酸阿托品的安全性已有較為深厚的數據基礎，藥效與使用濃度還需要更多循證醫學證據支撐。此次阿托品滴眼液獲批上市標志著其進入了近視防控正規軍的行列。但藥物是近視防控體系的最后一環，戶外運動和良好生活習慣依然是對抗近視的最優解。

最適宜濃度尚未確定

每天2小時以上戶外運動、角膜塑形鏡（或稱OK鏡）、低濃度硫酸阿托品，向來被稱為近視防控界的“三駕馬車”。在社交平臺上搜索低濃度硫酸阿托品（以下簡稱“低阿”），可以看到各種國內外代購渠道，單盒費用達500元以上，每年花費可破萬元。如今，興齊眼藥產品的獲批，很可能會讓這些渠道風光不再。興齊眼藥硫酸阿托品滴眼液單盒標價298元，30支/盒，為30天用量。興齊眼藥近日對媒體表示，目前購買低阿制劑，需用藥本人在線下門診接受醫生檢查，如符合用藥標準，可在醫生指導下使用藥品。

根據國家藥監局網站的消息，興齊眼藥此款眼用制劑獲批的臨床適應證是100至400度的近視。該藥物用于延緩近視進展，同時要求散光不超150度，適應群體為6～12歲兒童。阿托品本是臨床常用藥。吳元介紹，其藥效是阻斷特定神經信號的傳遞，從而讓肌肉松弛、血管擴張。因為人眼角膜、視網膜等結構都存在此類神經信號的“接收器”，此前，阿托品在眼科領域的主要用途是散瞳，濃度通常為1％。散瞳時可以暫時麻痹眼肌調節功能，低阿延緩近視進展的效果是臨床上的“意外之喜”。

河南省醫學科學院院長、北京同仁醫院眼科中心主任王寧利對《中國新聞周刊》稱，學界主張將低阿用于延緩近視，而不是用在沒有近視的孩子身上。目前，低阿對近視的預防效果沒有足夠臨床數據支持。吳元認為，低阿延緩近視進展的原理至今尚不清楚，起初認為可能和散瞳有關，但動物實驗發現，在某些不存在類似眼肌調節機制的動物身上，也觀察到了近視延緩效果。因此，目前低阿的臨床應用主要基于臨床統計學所顯示的藥效，且有明確適用群體和適應證。

澳大利亞是全球率先批準低阿制劑上市的國家之一。2021年3月，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準了0.01％硫酸阿托品滴眼液，同年9月，澳大利亞Aspen公司的低阿產品獲批上市。然而，歐美、日韓等國家地區至今沒有批準這款“近視神藥”。

澳大利亞國立大學眼科與視覺科學教授伊恩·摩根向《中國新聞周刊》表示，澳大利亞眼科協會建議對每年加深50度以上的近視兒童進行積極的近視干預。濃度為0.01％的低阿已在澳大利亞被批準用于4～14歲兒童，兒童眼科醫生和驗光師都會廣泛地為患者開具此藥品，屬于一線用藥。但低阿需要注冊醫師或驗光師的處方，一個月的劑量費用約為50澳元，年花費約3000元人民幣。

一名代購在微信群中發布的阿托品滴眼液存貨。圖/網絡

美國眼科制藥公司Vyluma于去年10月向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交了一款低阿制劑的審評申請，今年1月31日逾期后，FDA仍未給出批準上市或延期審評的消息。FDA官網公布的數據顯示，Vyluma提交的結果中，濃度0.01％組對照安慰劑組有顯著性差異，但0.02％組則未出現顯著性差異，與其他研究的早期臨床結果不符。另外，治療組在第一年效果顯著，但第二、三年與安慰劑趨于一致。

這不是低阿第一次遭遇“安慰劑風波”。2023年2月，香港中文大學研究團隊在《美國醫學會雜志》上發表的一項研究顯示，4～9歲的近視兒童中，0.01％的低阿與安慰劑沒有顯著區別。在摩根看來，低阿總體療效的臨床證據比較有力，安全性也得到證實。不利的一面是，由于低阿不會改變驅動近視進展的環境因素，因此，一旦停止使用藥物，患者預計會恢復正常的近視進展。至于低阿是不是安慰劑，目前存在的爭議很可能與濃度有關。

多項研究顯示，阿托品的效果有濃度依賴性，濃度越大控制效果越強。但濃度過大會帶來明顯副作用。因此，目前0.01％是一個兼顧藥效和安全性的折中選項。王寧利認為，0.01％的低阿對有些孩子來說可能藥效不高，但穩妥起見，率先獲批的藥品都傾向于低濃度、高安全性，如果未來0.01％濃度的使用效果普遍不理想，那么后續0.02％濃度也有很大可能性獲批。摩根表示，最適宜的低阿濃度尚未確定，這一領域文獻過于繁雜，雖然有的研究結果支持0.01％，但他預測未來0.05％濃度可能成為最佳選擇。

0.01％的低阿能否配得上“神藥”之名？王寧利表示，低阿不是“一點就好的神藥”，但在規范使用前提下，其藥效已有大量臨床證據支撐，在國內也早已屬于近視防控的一線用藥。王寧利團隊于2020年在《美國醫學會眼科》雜志上發表了一項隨機對照研究，納入220名6～12歲的兒童。結果顯示，與安慰劑相比，0.01％ 的低阿可以減緩低中度近視兒童的近視進展，且每天一次滴眼的耐受性良好，無嚴重不良事件發生。包括該研究在內，王寧利團隊發表的多篇與低阿近視防控有關的文章中，所使用的低阿藥劑都由興齊眼藥提供。

業內被引次數最多的臨床支持證據，當屬新加坡國立眼科中心開展的阿托品治療兒童近視（ATOM）系列研究。從2006年起，新加坡國立眼科中心先后進行了多項隨機雙盲大型臨床研究，以及后續停藥反彈隨訪，研究分兩期持續十年，其系列結果發表在《眼科學》等多個國際期刊上。其中，第二期研究（ATOM-2）共納入400名6～12歲亞洲兒童，隨機給予3種濃度（0.01％，0.1％，0.5％）低阿治療。最終發現，高濃度低阿的延緩近視進展作用比低濃度略強，但停用一年后，接受高濃度低阿治療的兒童近視反彈最快。研究第三年時，0.01％組的兒童近視度數總增長最少。

吳元并不推薦將低阿作為延緩近視的常規藥物。他認為，阿托品畢竟是外來化學物質，會改變體內神經遞質和受體的平衡，短期用問題不大，長期用或者濫用，會產生畏光、眼部不適等副作用，因此要基于個體差異，遵循醫囑用藥。如果不符合用藥標準，跟風濫用，不僅可能沒療效，還會增加眼部負擔，是極度不可取的。

2022年，中華醫學會眼科學分會眼視光學組在《中華眼視光學與視覺科學雜志》上發布了低阿對于兒童青少年近視防控的專家共識。該共識稱，到目前為止，阿托品滴眼液仍是唯一經循證醫學驗證能有效延緩近視進展的藥物。而關于低阿滴眼液的遠期效果和安全性、更高的適宜濃度選擇、如何根據患者個體差異調整用藥濃度、停藥時機等，循證依據不足、專家意見尚不統一，仍待更長期的研究結果加以證實。

臨床數據有待更多補充

3月13日，國家疾控局發布的最新監測數據顯示，2022年我國兒童青少年總體近視率為51.9％，人數超9000萬，其中小學生近視率為36.7％，初中71.4％，高中81.2％，總體近視率較2021年下降0.7個百分點。多位受訪者表示，近視在很長一段時間內仍是國內重大公共衛生問題，防控緊迫性很高。

2016年，ATOM-2的主要成果發布，王寧利發現，低阿在新加坡的校園近視防控中已被廣泛使用，而且有多年的臨床觀察記錄。因此，王寧利團隊將興齊眼藥介紹給新加坡國立眼科中心。達成合作后，興齊眼藥獲得了ATOM-2共5年的臨床數據，并據此開展藥物研發和臨床實驗。

藥物還在研發，國內患者和醫院已經“等不及了”。 2019年，興齊眼藥控股子公司、沈陽興齊眼科醫院取得了硫酸阿托品滴眼液的《醫療機構制劑注冊批件》，其可以銷售“僅本醫療機構內使用”的低濃度硫酸阿托品滴眼液。此后，包括山東眼科醫院、愛爾眼科等國內數十家機構先后獲得了同樣的批件。國家藥監局2005年發布的《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）規定，醫療機構制劑一般不得跨院調劑，因此低阿在彼時“奇貨可居”。2019年，興齊眼科醫院在低阿未正式獲批上市的情況下，通過互聯網醫院的形式實現了該產品的上市銷售。2022年7月，國家藥監局宣布叫停興齊眼科醫院的互聯網銷售。

根據興齊眼藥披露，2020年至2022年期間，興齊眼科醫院收入分別為1.37億、3.17億、4.05億元，阿托品滴眼液每年銷售量高達上百萬盒，貢獻了興齊眼科醫院約80％的收入。在王寧利看來，以院內制劑的形式投入臨床是藥物尚未正式獲批的過渡舉措，如果院內制劑管控不嚴，可能存在處方審核不嚴、使用范圍擴大、隨訪難度增加等風險。

2022年10月，興齊眼藥宣布0.01％阿托品1年期臨床試驗成功?；诖?，興齊眼藥申報產品上市。西南證券2022年發布的研報預測，到2026年，中國4～18歲兒童青少年約有近視人群1.3億，根據藥品普及率不同，以保守的每人1500元年開銷估算，低阿的市場規模約在50億～200億元之間。

巨大的市場，興齊眼藥很可能無法獨占太長時間。興齊眼藥的獲批制劑以2.4類新藥提交上市申請，最終以3類新藥的形式獲批上市。藥品和醫療器械市場智庫Citeline首席分析師周淑華告訴《中國新聞周刊》，1類新藥是從未獲批的全新療法，2類新藥屬于改良型藥品，比如將已有注射藥改制為口服藥的類型。2.4類新藥一般指含有已知成分的針對新適應證的制劑，一般有3～6年的專利保護期。3類新藥一般視為仿制藥，沒有專利保護期，這塊市場屬于“先到先得”。這也意味著后續藥企的跟進將會非常迅速。

吳元表示，因為低阿本身的配制門檻低，原料也便宜，所以很多藥企都在申報。目前，恒瑞醫藥、日本眼藥巨頭參天制藥、OK鏡企業歐康維視，以及港股上市的兆科眼科都在研發方面緊隨其后。值得一提的是，原本最有希望趕超興齊眼藥的兆科眼科，因為其海外合作藥企Vyluma公司的獲批失利，與市場失之交臂。

此外，有分析指出，興齊眼藥如果不補足后續數據，其市場第一的交椅很可能坐不穩。國家藥監局2020年發布的《控制近視進展藥物臨床研究技術指導原則》明確指出，此類藥物臨床研究周期原則上為“2+1”，也即兩年臨床加一年觀察隨訪，而興齊眼藥申報時采用的是“1+0.5”，后續是否補充至“2+1”并未有說明。《中國新聞周刊》就此問題分別致電了興齊眼藥和興齊眼科醫院，二者皆表示藥物上市初期不便接受采訪。

摩根指出，雖然沒有正式的年限限制，對于控制近視藥物，FDA和TGA等監管機構通常都要求至少三年的療效數據，以及大量的安全性證據。澳大利亞Aspen公司已獲批的制劑，臨床隨訪長達5年。Vyluma則采用了“2+1”模式提交申請。

王寧利曾參與興齊制藥審批申請的專家論證。在他看來，ATOM已有超過5年的安全性評價數據積累，這些證據給了此次藥物批準一個非常好的正面支撐。再加上當前近視防控任務艱巨，在沒有更有效的防控手段的前提下，藥物作為防控體系的最后一環，依然有非常重要的意義。

周淑華表示，對3類新藥而言，如果有統計學顯著的藥效，且此前已有可靠的安全性證據，那么獲批是容易的。后續監管部門是否要求企業把隨訪的時間延長，提供更多臨床數據，還有待多方討論。在他看來，藥物獲批本身給藥物的規范管理帶來更高層級的保障，商業化給統一市場標準、推廣藥品帶來了機會。但低阿走向市場的第一步一定是處方藥，而不是直接去藥店柜臺就能買到的非處方藥。處方藥要向非處方藥轉變，還要經歷非常嚴苛的安全驗證流程，保證藥物不被濫用。

多位受訪者表示，在OK鏡等光學手段不適合或不起效時，才會推薦患者考慮低阿，或者儀器、手術等其他治療手段。增加戶外時間始終是近視防控最有效且安全的方法。此外，患者應掌握一些防護技巧，例如貫徹20-20-20護眼法則：連續用眼20分鐘，看20英尺（約6米）以外的東西20秒。吳元表示，近視防控是一個環環相扣的綜合體系，藥物不能成為近視防控的精神寄托。