中醫藥通過干預細胞焦亡治療骨質疏松癥的研究進展※

郭超,趙燦斌,李曉陽,閆小龍,孫偉康,管東輝

(1.山東中醫藥大學,山東濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院,山東濟南 250014；3.江西中醫藥大學,江西南昌 330004)

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種全身性慢性代謝性疾病,以骨量減少、骨轉換加快為主要特征,表現為骨骼疼痛、易發骨折等[1-2]。本病好發人群為絕經后女性和老年男性[3]。我國處于人口老齡化高速發展期,人口老齡化是今后較長一段時期的基本國情[4]。1990—2025年我國高發慢性病的流行趨勢顯示,我國慢性病發病率呈快速升高趨勢,其中OP 患病人數上升幅度較快,患病人數的上升會給社會帶來沉重的醫療負擔[5]。OP已成為我國乃至全球面臨的主要公共衛生問題。中醫藥治療OP 具有獨特優勢,特別是從肝、脾、腎論治的思路,對OP辨證治療具有重要意義。

細胞死亡是一種維持機體正常生理功能的生理或病理現象,主要分為程序性細胞死亡和不受控制的死亡(壞死)兩大類。人體的許多細胞因老化、感染、受損在特定時間內死亡,這種死亡常伴隨多種疾病的發生,如自身免疫性疾病、感染、癌癥及骨病等。然而,細胞的死亡并非只是細胞增殖、應激或維持穩態的生理機制,很多情況下其對諸多疾病也具有調節抑制機制。通過干預細胞死亡,保護正常細胞的生理穩態,可達到治療疾病的目的。當前,越來越多不同形式的細胞死亡方式被發現,說明細胞可以多種途徑實現死亡。了解這些細胞死亡途徑對明確疾病的相關機制、新的治療靶點及相關治療藥物的開發具有重要意義。

細胞焦亡是一種細胞程序性死亡方式,與傳統的凋亡方式不同,其發生多伴隨細胞炎癥分子的釋放[6]。中醫藥治療OP具有明確優勢和顯著療效,同時中醫藥對細胞焦亡的干預作用研究也在不斷深入,OP、中醫藥、細胞焦亡之間的研究不斷增多。基于此,本文通過對三者的相關研究進行綜述,為探求中醫藥通過干預細胞焦亡的途徑治療OP 提供理論基礎,為今后研究開辟新方向,為OP的治療開辟新思路。

1 細胞焦亡的概述

“pyro”一詞起源于古希臘語,意為火燒、跌倒,現用于形容細胞炎性程序性死亡。“細胞焦亡”一詞在2001年由COOKSON B T團隊首次提出后,即在細胞死亡領域獲得極大關注[7]。細胞焦亡是由Gasdermin介導的程序性細胞死亡方式,是機體的天然免疫效應機制,與免疫系統、消化系統、循環系統等多種疾病具有密切關系[8]。

細胞焦亡以依賴半胱天冬酶及大量炎癥因子釋放為主要特征。細胞焦亡導致的是細胞的炎性死亡,這與細胞凋亡的非炎性吞噬不同。無論從形態學特征還是發生、調控機制看,細胞焦亡均與其他細胞死亡方式存在明顯不同,主要表現為細胞膜出現孔隙、細胞腫脹后破裂,并釋放促炎因子[如白細胞介素-1β(IL-1β)和IL-18],若炎癥因子釋放過量,則會破壞其對機體原有的炎性免疫調節作用,引發相關疾病的發生[9]。細胞焦亡的主要調控機制依賴炎癥小體激活Caspase家族的Caspase-1、4、5、11,其中依賴Caspase-1 為經典通路,依賴Caspase-4、5、11 為非經典通路[10]。在經典通路中,炎癥小體即核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NLRP3)為主要介導小體,并在相關信號通路的調控下釋放炎癥因子,導致細胞焦亡。在非典型通路中,人源的Caspase-4、5與鼠源的Caspase-11 并不依賴以NLRP3為主的炎癥小體激活,而是直接與細菌(革蘭氏陰性菌的脂多糖LPS)接觸、激活,從而誘導細胞焦亡的發生[11]。

2 中醫藥與骨質疏松癥

中醫學的起源與人類文明相伴,是歷經千年大浪淘沙后的經驗醫學。長期經驗的總結使中醫學在治療OP方面形成了簡、便、驗、廉的獨特優勢。中醫學中并無“骨質疏松癥”病名,該病當屬“骨痿”“骨枯”“骨蝕”等范疇。中醫認為,OP 的發生與肝、腎、脾三臟關系尤為密切,其中以腎為根本。《素問·痿論》言:“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨痿。”腎為先天之本,主骨而生髓,若腎精虧虛,骨髓無以化生,則會導致OP的發生,故中醫認為腎為本病發病之根本。《諸病源候論》載:“肝主筋而藏血,腎主骨而生髓。虛勞損血耗髓,故傷筋骨也。”可見,肝亦與OP的發病關系密切。此外,“肝體陰而用陽”,肝藏血以養筋目,筋骨相連,若肝不藏血,則筋失濡養,亦可累及骨。“肝腎同源”,肝藏血、腎藏精,腎精亦賴于肝血滋養。除肝、腎外,脾與OP的發生亦相關,脾為后天之本,主運化,脾健則運化有力,使骨得以滋養,若“脾病則下流乘腎,土克水,則骨乏無力,是為骨痿”。可見,先后天相互滋生,對骨骼的強健具有重要意義。綜上,肺、脾、腎三臟在OP的發生、發展及預后中發揮重要作用。

3 骨質疏松癥與細胞焦亡

目前,OP與細胞焦亡的研究仍不夠深入,細胞焦亡介導OP的作用機制仍不明確,但諸多研究均證實,OP與細胞焦亡關系密切。研究表明,多種炎癥小體介導的細胞焦亡在OP 的發病中發揮重要作用,其中NLRP3是細胞焦亡的主要介導小體,可通過介導相關細菌,在某些炎癥過程中參與骨丟失,誘導細胞焦亡[12-13]。NLRP3的突變與生長發育、骨量減少及骨骼疾病的發生具有廣泛聯系[14]。NLRP3缺乏會導致骨丟失加快,并可通過多種信號通路影響OP 的發生[15-16]。另有研究表明,炎癥因子水平升高是導致絕經后OP發病的重要原因,當抑制NLRP3或使其失活時,可改善絕經后OP 患者的臨床癥狀[17]。此外,細胞焦亡過程中,炎癥因子IL-1β、IL-18 對骨代謝有顯著影響,在炎癥引發的OP中發揮重要作用[18-19]。

OP與骨穩態密切相關,骨穩態的構建依賴于體內破骨細胞與成骨細胞的協調代謝,諸多研究證實,細胞焦亡對骨穩態具有重要影響[20]。核因子-κB(NF-κB)通路被認為是促使破骨細胞活化的經典通路之一,激活后可上調NLRP3水平,從而參與破骨細胞的激活,引起骨吸收。細胞焦亡與糖尿病的發生密切相關,糖尿病患者常因胰島素缺乏和高血糖導致骨細胞障礙,引發OP。YANG F等[21]研究表明,高糖可誘導成骨細胞焦亡,并抑制其分化、增殖。此外,LIU S S等[22]則從氧化應激角度證實抑制成骨細胞的焦亡,可恢復成骨細胞功能活性。

目前對于細胞焦亡與OP的研究多停留在炎癥小體和OP的關系上,細胞焦亡與OP 之間的聯系并未完全解釋,但諸多研究證據表明,細胞焦亡參與OP的發生發展過程。中醫藥對OP 的論治具有多方法、低不良反應及高效的優勢。中醫藥對OP 的論治以腎、肺、脾為主,現有研究證實,中醫藥可通過多種方法干預細胞焦亡,達到調節腎、肺、脾的目的,從而為OP的防治提供新的研究方向。

腎為“作強之官”,與人的生長發育、生殖密切相關。諸多研究表明,中醫藥通過調節腎功能以治療相關腎病的途徑,與干預細胞焦亡有關。郭曉媛[23]研究發現,滋腎丸可以有效降低糖尿病腎病小鼠血糖,減少蛋白尿,改善腎小管早期損傷指標及腎功能,并認為滋腎丸減輕腎損傷的機制是抑制NLRP3活化,從而抑制腎小管上皮細胞的焦亡。李海波等[24]研究認為,電針可減輕大鼠內毒素性急性腎損傷的機制可能與抑制腎小管上皮細胞焦亡有關。丁寶珠[25]證實,腎消解毒通絡方可通過NLRP3-C-GSDMD 信號通路調控糖尿病腎病金黃地鼠的腎臟焦亡,從而改善腎功能。王美子等[26]研究發現,葛根芩連湯能多靶點改善糖尿病腎病模型鼠一般狀況、部分腎功能指標及腎小球硬化,同時改善足細胞焦亡標志分子的表達特征和表達水平。張雅歌[27]研究證實,中藥通絡地龜湯可以通過誘導自噬,調控腎小管上皮細胞焦亡,改善糖尿病腎臟疾病。此外,青蒿素的衍生物青蒿琥酯[28]、大蒜提取物大蒜素[29]、黃芪提取物黃芪甲苷[30],中藥復方益腎康[31]、益氣養陰活血方[32]、加味升降散[33]及中成藥溫陽振衰顆粒[34]等均可通過多靶點、多通路抑制細胞焦亡,改善腎功能,治療相關腎病。

肝為“將軍之官”,與腎同源。肝腎與OP 關系密切。隨著中醫藥研究的不斷深入,發現多種治療肝病的單味中藥、復方方劑或中成藥對細胞焦亡具有調控作用。謝澤宇等[35]研究表明,中藥藥對合歡皮-白蒺藜的含藥血清可抑制細胞焦亡的經典通路,改善肝功能,抗肝纖維化。唐穎慧等[36]證實,中成藥化脂復肝顆粒含藥血清可能通過抑制多種信號通路,改善Kupffer細胞(KCs)活力,有效減輕KCs炎性反應,減少KCs細胞焦亡的發生,改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。孟憲萌等[37]研究證實,大柴胡湯可抑制細胞焦亡,治療梗阻性膽汁淤積性肝損傷。另有研究證實,降脂理肝湯可抑制非經典細胞焦亡,對高脂飲食誘導的NAFLD 有干預作用[38]；健脾理氣方與去脂軟肝方可通過降低NLRP3的表達治療相關肝病[39-40]；四逆散可通過調控細胞焦亡相關通路NLRP3/IL-1β,顯著改善NAFLD[41]。

脾為“諫議之官”,主運化,為后天之本,是氣機升降樞紐,通過運化水谷精微,濡養四肢百骸、五臟六腑。諸多健脾中藥或方劑均被證實對細胞焦亡具有調控作用。姚露[42]的實驗證實,玉屏風散可通過抑制NLRP3、IL-33的表達干預細胞焦亡。李富鳳[43]發現,補中益氣湯在腸胃炎癥急性期可降低NLRP3的表達,在緩解期有降低Caspase-1 表達的趨勢,進而調控細胞焦亡。隋欣昕[44]研究證實,香砂六君子湯可通過調控脾虛高脂血癥大鼠肝臟中細胞焦亡相關基因及蛋白的變化,改善肝臟脂質沉積。翦慧穎等[45]研究表明,固脾消積飲通過多靶點、多通路調控Caspase-1,以誘導肝癌Hep G2.2.15細胞發生焦亡。

綜上可知,OP與細胞焦亡關系密切,中醫藥可通過多種方式干預細胞焦亡以調節腎、肝、脾功能。雖然目前對細胞焦亡與OP 的直接研究較少,但根據現有證據仍可表明,通過應用多種中醫藥方法,以調節細胞焦亡為導向,改善腎、肝、脾功能,仍可為OP的防治及科研提供新的方向。

4 總結與展望

OP是全人類面臨的公共安全問題,其并發癥骨質疏松骨折具有較高的致死率。中醫藥對OP的探索幾千年來從未停止,且逐漸顯示出“大有可為”的一面。中醫學論治OP,大都從肝、脾、腎入手,且治法多種多樣,包含單味中藥、復合方劑、針灸等。中醫學中的肝、脾、腎與現代醫學的肝臟、腎臟、脾臟并不完全相同,中醫理論中三臟的范疇更大、功能更廣,囊括現代醫學中三臟的大部分功能。從臨床療效及相關研究上看,中醫藥對肺、脾、腎相關功能的調節已基本涵蓋了中西醫不同理論下三臟的功能。

細胞焦亡為新興的研究熱點,但通過干預細胞焦亡治療OP的研究較少,現有研究多為對炎癥引發OP的干預治療,諸多調控機制尚不明確,但細胞焦亡具有受多靶點調控的特點,而中醫藥對疾病的治療具有多靶點、多通路的優勢。中醫藥可通過干預細胞焦亡,抑制其多種途徑的相關靶點。現有研究表明,中醫藥可以通過干預細胞焦亡,調節肝、脾、腎功能,故推論中醫藥可通過多種方式干預細胞焦亡,實現對OP的防治。

中醫藥對慢性病的治療優勢是歷代醫家長期經驗積累總結的結果。利用中醫藥的獨特優勢,結合新的研究熱點,將守正與創新結合起來,可為攻克OP等慢性病提供新的科研思路與治療方法。目前,在中醫藥干預細胞焦亡,創新疾病治療方式方面具有巨大潛力,值得繼續深入探索。