多模態超聲在鑒別甲狀腺結節良惡性中的應用價值

韓德笑 劉菲菲 吳 萌 崔廣和

濱州醫學院附屬醫院超聲醫學科，山東 濱州 256600

目前，隨著超聲高頻探頭的發展以及各種檢查技術水平的提高，甲狀腺結節的檢出率也逐漸增加[1]。其中，甲狀腺惡性結節多以乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）為主，占75%～85%，而良性結節多以結節性甲狀腺腫（nodular goiter，NG）為主[2]。二維超聲常因兩者灰度特征重疊和診斷結果依賴操作者經驗而難以鑒別[3- 4]。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的一種，自2000 年至今其發病率迅速上升。據統計，甲狀腺癌發病率已上升為女性惡性腫瘤發病率第5 位[5]，其中PTC 占80%以上[6]。雖然PTC 的臨床過程發展緩慢，但是若不及時做出臨床治療，后期會有轉移的風險，嚴重影響患者生命健康。因此，早期準確鑒別甲狀腺結節的良惡性顯得尤為重要。現階段，超聲檢查已成為甲狀腺疾病的首選重要檢查方法。但是普通的灰階成像及彩色多普勒成像雖能簡單、快捷地通過結節的邊緣、邊界以及內部回聲等特征區分結節良惡性，但是單純應用二維超聲聯合彩色多普勒超聲成像有一定的局限性，如遇到彌漫性甲狀腺疾病如橋本氏甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等，會造成超聲圖像的特征重疊，使得診斷效能不足[4]。因此，現已開展了多種檢查新技術（彈性成像、超聲造影、人工智能）輔助診斷，形成了比較完善的多模態超聲檢查體系。本文將從各種超聲檢查新技術對于甲狀腺結節良惡性診斷的價值做出歸納總結。

1 甲狀腺超聲彈性成像技術對鑒別甲狀腺結節良惡性的價值

超聲彈性成像技術是通過分析甲狀腺內腫塊的硬度變化，從而輔助判斷腫塊的良惡性。臨床上常用的成像技術主要包括壓迫式彈性成像和剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）。目前，超聲彈性成像技術在臨床上已得到廣泛應用，如乳腺、肝臟和淋巴結等[7-10]。有研究表明應用壓迫式彈性成像鑒別甲狀腺結節的靈敏度及特異度均為90%以上[11]。但是，該技術受操作者主觀影響較大，對于位置比較深、體積比較小的結節無法進行準確測量，因此臨床上常用SWE 進行甲狀腺腫物的輔助診斷。

就目前研究現狀來看，已經有不少學者對SWE應用到甲狀腺腫物良惡性的鑒別做出了研究。趙彤等[12]研究發現二維超聲聯合SWE 可以降低TIRADS4 類結節的細針穿刺抽吸活組織檢查率（fineneedle aspiration biopsy，FNAB），診斷效能也大幅提高，減少了一些不必要的損傷。并且發現SWVmax為3.53 m/s（E=37.3 kPa）是鑒別TI-RADS4 類甲狀腺結節良惡性的最佳臨界值。

2 甲狀腺超聲造影技術對鑒別甲狀腺結節良惡性的價值

超聲造影技術是對患者靜脈輸注造影劑后，通過觀察甲狀腺內目標結節的造影劑充盈情況，以此反映結節內微血流灌注，從而輔助判斷甲狀腺結節的良惡性[13]。目前，臨床上常用的超聲造影劑為Sonovue，它是一種純血池造影劑，不會滲透到血管外間隙，因此可以更好地反映出腫物的一般形態特點及血流灌注。

近年來，超聲造影判斷甲狀腺結節良惡性的研究已受到廣泛關注，該技術對甲狀腺惡性結節的增強模式和特點已得到認可。既往研究認為，良性結節多以等增強為主，惡性結節以低增強為主[14-15]。ZHANG 等[16]研究發現低增強可以作為結節良惡性較好的鑒別指標，診斷結節良惡性的準確度約達89%。有研究[17-18]通過對甲狀腺結節進行超聲造影檢查，發現甲狀腺惡性結節強化特點不一，多以低增強為主；而良性結節多為彌漫性增強、等增強。并且通過造影定量分析結節實性部分的峰值強度（peak intensity of solid part of nodule，PIM）、周邊甲狀腺組織峰值強度（peak intensity of peripheral thyroid tissue，PIT）以及兩者的比值（PIM/PIT）得出PIM/PIT以0.872 為臨界點鑒別甲狀腺結節良惡性時，其敏感性為79.2%，特異性為91.3%，說明PIM/PIT能更好地鑒別甲狀腺結節良惡性。雖然不少學者認為，低增強、不均勻增強以及早消退是甲狀腺結節惡性征象的灌注特點，但區分良惡性結節仍存在一定的重疊區域[19]。

3 甲狀腺超聲人工智能（artificial intelligence，AI）等方法對鑒別甲狀腺結節良惡性的價值

基于大數據的多模態人工智能是一種診斷新技術，是指從標準醫療圖像中高通量的提取和挖掘圖像定量特征，用于臨床決策支持系統以提升診斷、預后和預測的準確性[20-25]。人工智能模型的建立一般包括圖像采集、圖像分割、特征提取與選擇以及模型構建與驗證。不同程序算法的應用對于構建模型的實用效能有著很大的區別。智能模型的建立包括兩種學習模式：監督學習和非監督學習[26]，其中，監督學習在醫學應用中更為常見，根據其本質又可分為卷積神經網絡組（convolutional neural network，CNN）和非神經網絡組（包括隨機森林、支持向量機等）[27]。

目前，基于對不同算法建立起的診斷模型的差異，不少學者通過對不同算法建立起的模型進行比較，以得到診斷效能更高的鑒別模型，建立起完善的計算機輔助診斷系統。根據一些研究發現，對于超聲圖像深度學習的人工智能方法準確度較高（可以達到85%～90%）[28]，PENG 等[29]通過對18 049 張甲狀腺結節圖像深度學習建立人工智能模型，并將此模型與低年資超聲科醫師（1 ～3 年）和高年資（>8 年）超聲科醫師作比較得出結論：基于CNN 算法的鑒別模型是最佳的。此外，此模型輔助超聲醫生準確診斷惡性結節的效能也有所增加，大幅度減少了FNAB，減輕了穿刺給患者帶來的痛苦。此研究的優勢在于學者應用了大量的甲狀腺圖片建立數據集，極大程度上滿足了模型構建的數量要求，提高了模型鑒別腫物的質量。并且通過智能模型與高低年資醫生的診斷效能作比較，肯定了人工智能鑒別腫物的應用價值。但是基于CNN 算法的鑒別模型是否是智能模型建立的最優算法，目前無從得知，為了彌補這方面缺陷，PARK 等[30]學者通過基于CNN 算法的鑒別模型、基于隨機向量機（support vector machine，SVM） 算法的鑒別模型以及高年資（5～20年）醫師和低年資（1 ～2 年）醫師對4919 個甲狀腺結節分別建立模型，該研究發現，CNN 模式的智能模型優于SVM 模式的智能模型，其敏感性、特異性以及準確性分別為91.0%，80.8%以及86.0%。除此之外，分別用CNN 和SVM 輔助診斷醫師鑒別腫物，發現CNN 輔助超聲醫師鑒別腫物的能力高于SVM 的輔助能力。但是此研究也存在一定的局限性，首先，建立模型所用數據集的數量沒有PENG 等數量多，鑒別模型的診斷價值缺乏一定的說服力。其次，該研究中惡性結節所占比例較大，且大多數為PTC，這可能是此研究的主要局限性。但目前大多數研究僅對單一算法所建立的模型進行比較，缺乏多種算法相互結合建立模型進行分析，此方面還有待進一步探索。除此之外，大量針對鑒別甲狀腺結節的AI 研究僅僅局限于超聲圖像或者細胞病理學水平，僅有小部分學者通過人工智能分析甲狀腺內蛋白質分子標記物區分甲狀腺結節良惡性。SUN 等[31]通過對甲狀腺內蛋白質中19 種生物標記物分析并建立AI模型，此模型對甲狀腺惡性結節分類的準確性超過了91%，實現了分子水平模型的建立。盡管如此，直接對于甲狀腺超聲圖像的深度學習模型同樣也有不足之處，通過深度學習獲得的人工智能模型需要大量的樣本測試集以提高模型診斷的準確性，如果樣本量過小，會使模型產生過擬合現象，導致模型準確性下降[32-33]。雖然近年來，我國甲狀腺癌的發病率有所上升，如此高的發病率可以滿足研究的樣本需求，但是通過人工或者半自動分割圖像同樣增加了工作量，而全自動分割圖像的可重復性較差且模型的準確性會下降。因此由專家進行的手動分割仍然是采用的主要方法[34-35]。鑒于這種情況，不少學者正在逐步研究超聲圖像的遷移學習模型。

遷移學習是深度學習模型的一種非常流行的技術。它使用預訓練的神經網絡在感興趣的特定目標任務上進一步訓練，只需要比預訓練數據集更少的樣本量。這樣避免產生因缺少高質量的訓練樣本導致的模型過擬合及泛化性能差的結果。SUN 等[36]在甲狀腺二維圖像特征的基礎上應用遷移學習的方法，獲得AI 模型，然后與有豐富經驗的主治醫師相比，結果顯示，這一方法的準確度、靈敏度和特異度均高于后者。當然，遷移學習模型不僅僅可以用于建立甲狀腺鑒別模型，甚至可以通過甲狀腺二維超聲圖像特征建立淋巴結轉移的預測模型，YU 等[37]通過對1013 例患者建立了PTC 患者淋巴結轉移的預測模型，該模型在主要測試集和兩個獨立驗證集中的AUC 和ACC 較高，具有不錯的預測效能。

4 結論與展望

目前，超聲檢查技術正在日新月異的發展。但是，傳統超聲檢查的缺點仍是臨床要解決的首要問題，包括檢查醫師組間及組內變異性、視野受限以及功能成像受限等問題。目前超聲檢查開展的各種技術的應用都不是獨立存在的，它們都在各自的領域發揮著獨特的優勢，彌補了傳統超聲檢查的不足，為明確超聲診斷提供更加全面、準確的信息。超聲彈性成像技術可以測量組織硬度，比較不同組織間形變規律，為臨床輔助診斷，但是其不能反映組織內的血流情況；超聲造影技術可以更好地反映組織內的血流情況，但檢查范圍較小，無法同時檢出多個不同部位的腫塊；基于超聲圖像的人工智能方法可以解決不同觀察者之間的變異性、簡單快捷地輔助臨床做出診斷，但是其模型的建立費耗時力，并且對超聲圖像有一定的質量要求。以此，可以將各種檢查技術聯合應用起來，形成多模態的超聲檢查體系，輔助臨床醫師對甲狀腺結節做出全面、快速、準確的診斷，避免對患者做出一些過度的有創操作，減少患者的痛苦。相信，今后會有更多的超聲檢查技術的創新與開發，使得多模態超聲診斷體系不斷完善、不斷發展。