兒童和青少年顱咽管瘤術(shù)后內(nèi)分泌管理專家共識

中國老年保健協(xié)會生長發(fā)育和性腺疾病分會

1 疾病概述和共識制定方法

顱咽管瘤(craniopharyngiomas, CP)是一種罕見的、起源于顱咽管上皮細(xì)胞(造釉型)或鱗狀上皮細(xì)胞(乳頭型)的良性腫瘤,主要發(fā)生在5～14歲兒童。病理分兩類:(1)造釉型,以兒童常見。(2)乳頭型,成人多見。手術(shù)完整切除腫瘤為主要治療手段。對腫瘤殘留或復(fù)發(fā)者,可行第二次手術(shù)或放射治療。

盡管CP兒童的生存率一直在提高,但因腫瘤靠近下丘腦-垂體和視神經(jīng)/視交叉,常導(dǎo)致下丘腦功能障礙、垂體功能下降、 視力喪失、 神經(jīng)認(rèn)知功能障礙,嚴(yán)重?fù)p害幸存者的生活質(zhì)量。應(yīng)把CP視為一種慢性疾病進行長期科學(xué)管理,需神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、放療科、腫瘤化療科、兒科、神經(jīng)內(nèi)科、心理醫(yī)學(xué)科、眼科等多學(xué)科密切合作。

CP術(shù)后患者各種原因?qū)е滤劳龊外里L(fēng)險增加。長期隨訪的CP患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率(standardized mortality ratio,SMR)為9.28(99%CI:5.84～14.75),遠(yuǎn)高于其他原因(如垂體瘤手術(shù))導(dǎo)致的垂體前葉功能減退癥患者(SMR為1.61,99%CI:1.30-1.99,P=0.0001)[1]。CP術(shù)后患者死亡風(fēng)險增加,主要歸因于下丘腦綜合征和嚴(yán)重肥胖相關(guān)的感染和心血管疾病,而非腫瘤復(fù)發(fā)。因此規(guī)范化的慢病管理、全面精準(zhǔn)重建垂體前葉功能、控制體重等措施,有助于降低患者死亡風(fēng)險。

本共識針對兒童和青少年CP術(shù)后患者制定規(guī)范化的長期隨訪管理措施,側(cè)重于下丘腦綜合征的應(yīng)對、垂體功能的重建和肥胖的管理,最終提高患者的生活質(zhì)量。針對兒童,還需兼顧生長發(fā)育問題。

本共識的制定方法:(1)以“craniopharyngio-mas”“treatment”“hypothalamus syndrome”“hypothalamic obesity”“顱咽管瘤”“治療”“下丘腦綜合征”“下丘腦肥胖”等檢索詞于2023年9月—10月在PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索,全面獲取顱咽管瘤診斷和治療相關(guān)的最新信息。(2)成立由36位專家組成的共識編寫團隊,通過多次線上會議,討論共識的框架和臨床難點。內(nèi)容分工后,由15名成員執(zhí)筆完成不同部分,然后進行整理和精簡成文。此后,由89名?？漆t(yī)生(內(nèi)分泌科、兒科和神經(jīng)外科)對共識的關(guān)鍵性問題進行投票表決,根據(jù)結(jié)果形成共識(詳見表1)。對共識推薦的建議,以“+～+++”代表證據(jù)強度程度:“+”代表弱證據(jù),主要為專家的臨床經(jīng)驗;“+++”代表有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。最后組織編寫團隊專家共同討論,審核全文。

表1 臨床醫(yī)生對關(guān)鍵問題的診斷和處理意見匯總[n=89, n(%)]

2 顱咽管瘤的術(shù)前檢查和準(zhǔn)備

患兒常以頭痛、視力下降、生長遲緩和多尿而就診。當(dāng)懷疑CP時需完善以下檢查:

(1)首選鞍區(qū)MR平掃及增強(證據(jù)強度+++,下同)。CP位于鞍區(qū)或鞍上區(qū),常累及第三腦室、視交叉及垂體。腫瘤多呈囊性病變,呈類圓形或分葉狀。增強示囊壁明顯強化,實性部分不均勻強化。頭顱 CT平掃可見鞍上區(qū)低密度囊性腫塊,囊壁及實性成分可呈現(xiàn)鈣化,邊界清楚。60%～80%病灶呈“弧線形”和“蛋殼樣”鈣化,高度提示造釉型CP(+++)。乳頭型CP通常無鈣化。

(2)評估垂體前葉功能。①在上午8點測量血促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇(ACTH/F)水平。如血皮質(zhì)醇≤5 μg/dL(1 μg/dL=27.5 nmol/L),ACTH水平不高,可確診為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。當(dāng)多次測定血皮質(zhì)醇在5～10 μg/dL時,提示皮質(zhì)醇儲備功能不足。當(dāng)皮質(zhì)醇≥15 μg/dL,提示腎上腺軸儲備功能良好,足以應(yīng)對各種應(yīng)激狀態(tài)。②甲狀腺功能:FT4低于或接近正常范圍低限,而TSH無相應(yīng)升高,均提示中樞性甲狀腺功能減退癥。③生長激素/胰島素樣生長因子1(GH/IGF-1):對存在臨床生長速度遲緩、鞍區(qū)病變、且存在≥1種其他垂體激素缺乏者,根據(jù)IGF-1水平低于同齡同性別對應(yīng)的正常范圍,即可診斷生長激素缺乏癥,無需進行GH激發(fā)試驗[2]。當(dāng)IGF-1水平在正常范圍內(nèi),需行GH激發(fā)試驗才能判斷是否存在生長激素缺乏(+++)。④性激素水平:對年齡超過11歲女童或13歲男童,促性腺激素和性激素水平降低(LH<1,男性睪酮<1 ng/mL,或女性雌二醇<15 pg/mL),提示性腺軸功能受累。

(3)評估垂體后葉功能

對多數(shù)患者,根據(jù)口干多尿多飲、夜尿次數(shù)增多、血鈉升高和尿比重降低,可確診中樞性尿崩癥而開始去氨加壓素治療(+++)。臨床表現(xiàn)不典型者,應(yīng)行禁水-加壓素試驗來確診。

下丘腦占位損傷渴感中樞或腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,均可能掩蓋上述癥狀。因此,若多次在禁水4～8 h 后血鈉≥145 mmol/L,提示尿崩癥,可直接給予去氨加壓素治療。長期血鈉升高和有效血容量不足,會導(dǎo)致慢性腎功能不全,應(yīng)在術(shù)前予以糾正。

(4)下丘腦功能評估:包括情緒、認(rèn)知和行為的評估(抑郁、淡漠、情緒不穩(wěn)定、強迫癥、幻視、認(rèn)知功能下降、行為幼稚)以及自主神經(jīng)功能紊亂的評估(間斷非感染性低熱、心動過速或過緩、多汗、手足發(fā)涼、腹瀉或便秘、睡眠紊亂、痛覺異常、神經(jīng)源性膀胱)(++)。

(5)其他:術(shù)前應(yīng)行視野檢查,評價視神經(jīng)受壓程度。如影像表現(xiàn)不典型,應(yīng)測定血和腦脊液AFP和β-HCG水平,有助于與生殖細(xì)胞瘤的鑒別診斷。

3 術(shù)中和術(shù)后短期管理

3.1 手術(shù)當(dāng)天

持續(xù)靜脈點滴氫化可的松。體質(zhì)量≥50 kg者,按成人劑量給予 200～300 mg/d,分3次靜脈輸液。兒童根據(jù)體質(zhì)量計算氫化可的松劑量,首次劑量50 mg/m2,再給予50～100 mg/m2/d,分3次靜脈輸液(+)。常用的氫化可的松注射液的溶劑為乙醇,可能導(dǎo)致血管擴張、血壓下降等反應(yīng),與某些藥物(如青霉素、頭孢菌素類抗生素等)聯(lián)用時還存在雙硫侖反應(yīng)的風(fēng)險[3]。因此,靜脈應(yīng)用氫化可的松時,優(yōu)先選擇水溶性較好的琥珀酸氫化可的松注射液。

術(shù)后監(jiān)測尿量和電解質(zhì)水平:如血鈉偏高,在補液同時可經(jīng)胃管補充清水,同時予去氨加壓素12.5～25 μg口服(+)。如不能口服,可選去氨加壓素注射液 0.1 ～ 0.2 μg 皮下注射或肌肉注射,每日一次,使用方便,對血壓影響小[3-4]。

3.2 術(shù)后第1～2天

根據(jù)患者一般狀態(tài)、食欲、血壓、血鈉,決定補充糖皮質(zhì)激素劑量(++):靜脈點滴氫化可的松50～100 mg/d/m2(分2～3次),夜間9點以后可停藥;或口服氫化可的松20～40 mg,兒童劑量15～20 mg/m2/d,每天分3次服用;或口服潑尼松 5～10 mg,每天3次。 應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)和尿量。如存在持續(xù)尿量過多和高鈉血癥,可開始口服去氨加壓素 25 μg,每天2次;低齡兒童口服藥物可減量為12.5 μg,每天2次(+)。

3.3 術(shù)后第3～7天

根據(jù)患者精神狀態(tài)、食欲、血壓、血鈉,決定糖皮質(zhì)激素劑量?？蓢L試將氫化可的松減量到10～20 mg,每天3次;或潑尼松 2.5～5 mg,每天2次(+)。

規(guī)律應(yīng)用去氨加壓素 25～50 μg,每天2～3次;兒童相應(yīng)減少劑量。每1～2 d檢測電解質(zhì),及時調(diào)整藥量和補液量。在血鈉明顯升高或降低時,需每日檢測血鈉2次,避免血鈉劇烈波動引起中樞神經(jīng)損害(+++)。

3.4 術(shù)后2周

應(yīng)再次評估垂體前葉功能和下丘腦綜合征相關(guān)癥狀(+)。

4 中樞性尿崩癥的術(shù)后長期管理

幾乎全部患者在CP術(shù)后出現(xiàn)中樞性尿崩癥,其中多數(shù)永久存在?；颊咝杞K身藥物治療。

口服去氨加壓素,旨在減少尿量,提高生活質(zhì)量,防止容量不足致慢性腎功能不全。口服制劑劑量為 25～300 μg/d,分2～4次服用。尤其注意,進食會明顯干擾藥物吸收,因此服藥應(yīng)該和其他食物或藥物間隔40～60 min[5]。

長期服用去氨加壓素者,出現(xiàn)食欲下降、惡心嘔吐、反應(yīng)淡漠、疲軟乏力,提示可能發(fā)生低鈉血癥,必要時可暫停1～2次口服藥物,直到血鈉恢復(fù)。此后需重新滴定藥物劑量。需教育患者父母了解去氨加壓素和液體攝入不當(dāng)而導(dǎo)致低鈉血癥的風(fēng)險[6]。部分患者為避免尿頻而養(yǎng)成憋尿習(xí)慣,使膀胱擴張,每次尿量多達800～1 000 mL,久之出現(xiàn)腎盂擴張甚至腎積水。故應(yīng)囑其改變排尿習(xí)慣,每次尿量不宜超過500 mL為宜,以避免上述情況(+)。

對于口渴中樞受損者,盡量固定每天飲水總量(如2 500 mL/m2/d)。然后根據(jù)血鈉水平,分別單獨調(diào)整每日飲水量或去氨加壓素的藥量。在術(shù)后1個月內(nèi),應(yīng)每周復(fù)查電解質(zhì)水平。此后3～6個月復(fù)查一次(+)。

5 糖皮質(zhì)激素的長期補充

約80%的CP患者術(shù)后需長期補充糖皮質(zhì)激素。評估方法詳見術(shù)前準(zhǔn)備。當(dāng)多次測定皮質(zhì)醇水平在5～10 μg/dL時,理論上需行ACTH激發(fā)試驗或胰島素低血糖誘導(dǎo)皮質(zhì)醇興奮試驗來評價腎上腺軸功能[7-8]。根據(jù)血皮質(zhì)醇水平(停用氫化可的松1～3 d 后)、臨床表現(xiàn)、其他垂體前葉激素缺乏嚴(yán)重程度,綜合判斷腎上腺軸功能是否減退。

糖皮質(zhì)激素替代治療,旨在盡量模擬生理分泌節(jié)律,避免皮質(zhì)醇缺乏或過量的癥狀,遵循個體化原則。首選氫化可的松或醋酸潑尼松。成人日常替代劑量為氫化可的松 5～20 mg/d,晨起、中餐及晚餐各服1/3劑量(經(jīng)典用藥方案為氫化可的松5 mg tid);或每天服用2次,晨起服用2/3劑量,下午2～4點服用1/3劑量。兒童應(yīng)根據(jù)體表面積調(diào)整劑量(8～10 mg/m2/d)。在缺少氫化可的松時,可選潑尼松或潑尼松龍3～5 mg qd。

因為缺乏評估劑量是否合適的客觀指標(biāo),臨床主要根據(jù)患者的食欲、體力和體質(zhì)量變化來調(diào)整劑量。劑量不足會出現(xiàn)疲勞、厭食和體質(zhì)量減輕,并易發(fā)生腎上腺危象。劑量過多會出現(xiàn)體質(zhì)量增加、向心性肥胖和骨質(zhì)疏松,抑制身高增長。因此,原則上應(yīng)選擇患者能勝任日常生活功能的最低有效劑量(+)。不能通過測定服藥后的血皮質(zhì)醇濃度來評估腎上腺軸的功能或調(diào)整用藥劑量[9]。

應(yīng)激狀態(tài)時(如發(fā)熱、外傷等),糖皮質(zhì)激素劑量可一過性增加到日常劑量2～3倍(+)。如合并低血壓和神志淡漠等腎上腺危象表現(xiàn),需迅速靜脈注射氫化可的松50～100 mg,隨后24 h內(nèi)連續(xù)靜脈點滴200 mg,或每6 h靜脈注射(或肌肉注射) 50 mg。當(dāng)兒童出現(xiàn)腎上腺危象時,應(yīng)給予氫化可的松50 mg/m2靜脈注射,繼而24 h內(nèi)連續(xù)靜脈輸注 50～100 mg/體表面積(m2),或總劑量分為每6 h靜脈或肌肉注射1次[10]?；颊呱w征日趨平穩(wěn),糖皮質(zhì)激素可逐漸減量到日常劑量。建議腎上腺皮質(zhì)功能減退患者隨身佩戴急救卡或項鏈標(biāo)志,備有糖皮質(zhì)激素注射劑型的急救包,以備意外時及時注射。

6 甲狀腺激素長期補充

當(dāng)FT4處于正常值下限就應(yīng)開始LT4替代治療,并終身用藥。長期甲狀腺激素不足會導(dǎo)致體質(zhì)量增加、乏力、記憶力下降和情緒低落。兒童劑量為1～2 μg/kg/d,從小劑量開始,逐漸把FT4升高并維持到正常范圍內(nèi)的中間或偏高水平[11]。一般不根據(jù)TSH水平而調(diào)整藥量。

若藥物劑量增加,但FT4水平未同步升高,需核實藥物劑量、儲存方式、服藥時間和服藥方法。建議藥物在25 ℃以下保存,每日早餐前1 h或晚餐后3 h服藥。與降壓藥、維生素、營養(yǎng)品等間隔1 h,與含鈣、鐵的藥物及食物間隔2 h[12]。有時嚼碎服藥有助于藥物吸收(+)。

兒童和青少年FT3生理水平略高于正常成人范圍,所以在調(diào)整藥物劑量時,讓FT3水平略高于正常成人范圍更加合理。為彌補FT3缺乏,FT4水平可略高于正常中值[13]。肥胖患者劑量增加,每日劑量可高達150～200 μg。為避免誘發(fā)腎上腺危象,應(yīng)在補充糖皮質(zhì)激素后或同時進行LT4治療[14]。因為生長激素會明顯增加FT4代謝,所以加用GH治療時,LT4劑量增加25%～30%(+++)。

7 生長激素補充

生長激素(growth hormone,GH)在人體生命不同階段發(fā)揮不同作用。對缺乏GH的兒童和青少年,補充GH能明顯改善機體代謝狀態(tài),促進身高增長。若患兒身高落后于同齡同性別2SD,或伴隨嚴(yán)重肥胖、骨質(zhì)疏松、疲乏無力、情緒低落和容易感冒,且胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平低于同齡人2SD,則應(yīng)給予生理劑量(或低于生理劑量)的重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)補充。臨床結(jié)果表明,rhGH補充不僅能促進身高增長,還能明顯改善代謝,增加肌肉含量,改善身體組分與運動能力,增加骨骼質(zhì)量,降低心血管風(fēng)險,改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[15]。

生長激素治療時機:最近研究顯示,GH治療的起始時間不影響腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險[16-17](+++)。2022 年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會更新的《癌癥、顱內(nèi)腫瘤及垂體瘤患者中生長激素替代治療的安全性:共識聲明》指出,當(dāng)出現(xiàn)生長速度下降、IGF-1缺乏、影像學(xué)證實腫瘤完全切除,可在術(shù)后3～6個月起始GH治療[16-17]。鑒于CP總體呈良性特點,因此我們認(rèn)為,術(shù)后2年復(fù)查MR無腫瘤復(fù)發(fā)而開始GH治療是一個穩(wěn)妥的選擇(++)

GH治療的安全性:盡管CP復(fù)發(fā)率較高,但臨床數(shù)據(jù)證實生理劑量GH補充并不會增加CP復(fù)發(fā)風(fēng)險[18-21]。一項隨訪13年的大型研究也表明, GH替代不增加腫瘤復(fù)發(fā)或進展風(fēng)險[22]。但強調(diào)GH治療過程中應(yīng)監(jiān)測腫瘤有無復(fù)發(fā)。

對于骨骺未閉合的兒童,rhGH劑量為0.05～0.1 IU/kg/d,即可明顯改善身高增長速度(+++)。治療期間應(yīng)個體化調(diào)整rhGH劑量,每4～6個月監(jiān)測身高增長幅度和IGF-1水平,每6～12個月監(jiān)測骨齡。注意觀察有無顱內(nèi)高壓、脊柱側(cè)凸等不良反應(yīng)。生長速度以每年6～8 cm 為宜, IGF-1水平升高到相應(yīng)年齡階段的正常范圍低限為宜(+)。

由于缺乏腎上腺和性腺來源的性激素,患者骨骺閉合的時間明顯延遲,獲得大量身高線性生長時間。因此當(dāng)身高接近平均身高時,應(yīng)及時逐漸增加性激素劑量以促進骨骺閉合,防止身材過高(+)。

對于過渡期青少年(從青少年晚期到成人期),建議給予rhGH 1.2～1.5 IU/d以改善糖脂代謝,減少脂肪含量,增加肌肉含量和骨密度[23];或減為原劑量的50%。治療期間需根據(jù)IGF-1結(jié)果調(diào)整rhGH劑量[24]。

成年生長激素缺乏癥(adult growth hormone deficiency,AGHD)會導(dǎo)致腹型肥胖、抑郁情緒、體力下降、骨質(zhì)疏松和糖脂代謝異常。因此,成年期生長激素的補充是垂體前葉功能重建的重要組成部分[25]。給予rhGH每天1～2 IU治療4～6個月,有助于減輕患者體質(zhì)量,縮小腰圍,改善肝功能和血脂,降低C反應(yīng)蛋白水平[26](+++)。根據(jù)IGF-1水平調(diào)整劑量,逐漸讓IGF-1水平升高到同年齡正常范圍的中間值為宜(約150～200 ng/mL)。生長激素周制劑可提高患者治療依從性。

長期GH缺乏可導(dǎo)致脂肪肝快速進展,出現(xiàn)肝硬化和肝肺綜合征。rhGH治療通過改善肝內(nèi)脂肪代謝而逆轉(zhuǎn)脂肪肝,改善肝肺綜合征癥狀[27]。同時,身材過高產(chǎn)生垂直性壓力增大、骨骺閉合延遲和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,會增加股骨頭壞死風(fēng)險。GH治療能改善骨骼質(zhì)量,降低股骨頭壞死風(fēng)險。因此對于無禁忌癥的兒童和青少年,我們推薦長期生理劑量GH治療(++)。

8 性激素的補充

大約90%的兒童在術(shù)后出現(xiàn)FSH/LH缺乏。性激素替代可維持第二性征、改善體能、增加骨密度、改善心理健康。應(yīng)適時啟動性激素替代治療。一般女孩不晚于13歲,男孩不晚于14歲[28]。對于身材明顯矮小患兒,可先用GH促進身高增長,然后補充性激素(+)。

對于女童,雌孕激素序貫替代治療能夠維持第二性征和規(guī)律月經(jīng)來潮。在除外禁忌癥(高凝狀態(tài)、乳腺癌家族史等)后,在12～13歲開始雌激素替代治療(戊酸雌二醇片 0.5～1 mg/d),從小劑量開始,逐漸增加劑量。在1～2年后給予規(guī)律的雌孕激素聯(lián)合治療[28]。期間定期評估第二性征和性器官的變化,同時關(guān)注身高增長速度和骨骺閉合程度。對于有生育需求的女性,可通過補充促性腺激素而誘導(dǎo)排卵。少部分保留垂體的患者,可嘗試脈沖GnRH重建月經(jīng)周期和誘導(dǎo)排卵[29]。

男童可在13～14歲開始睪酮補充治療(+)。起始劑量為口服十一酸睪酮膠囊40～80 mg,qd。然后逐漸增加劑量,在2年后接近成人劑量為每天3次,每次80 mg。 也可選擇成人劑量,長效十一酸睪酮注射制劑 250 mg,每月深部肌肉注射1次。睪酮替代治療期間,監(jiān)測陰毛、肌力、血紅蛋白和血睪酮水平。同時關(guān)注身高增長速度和骨骺閉合狀態(tài)。對于血細(xì)胞比容>54%、嚴(yán)重心功能衰竭、嚴(yán)重呼吸睡眠暫停綜合征及前列腺癌未控制患者,避免應(yīng)用睪酮[30]。

男性青少年患者也可選擇HCG/HMG生精治療或GnRH脈沖治療[30]。常用生精方案為絨促性素(HCG) 2 000 IU,每周2次肌肉注射,同時尿促性素(HMG)75～150 IU,每周2次肌肉注射。治療期間,間隔3～4個月監(jiān)測睪酮水平和精液常規(guī)。一般治療12～18個月后在精液中可檢測到精子。睪丸體積是反映生精治療效果的重要指標(biāo)。也可選擇HCG 5 000 IU聯(lián)合HMG 150 IU,每周1次肌肉注射,生精效果不遜于每周2次的雙促治療[31]。對于保留部分垂體前葉功能或影像學(xué)可見到部分腺垂體的患者,可嘗試GnRH脈沖治療。

9 下丘腦綜合征的應(yīng)對

下丘腦綜合征(hypothalamic syndrome)是腫瘤或手術(shù)引起的下丘腦損傷而帶來的臨床癥狀,如體重增加、活動減少、晝夜節(jié)律改變、睡眠不規(guī)律、低熱、口渴、心率和血壓調(diào)節(jié)失衡。35%的巨大CP(直徑>5cm)在術(shù)前就有下丘腦綜合征的表現(xiàn)。這些患者術(shù)后下丘腦綜合征的發(fā)生率高達95%[32]。

根據(jù)嚴(yán)重程度,下丘腦綜合征分為三級:Ⅰ級(輕度):表現(xiàn)為肥胖(BMI≥2 SD),無情感或行為異常;Ⅱ級(中度):肥胖伴明顯過量攝食或情感和行為異常;Ⅲ級(嚴(yán)重):極度肥胖和攝食過量,伴渴感受損、憤怒行為、體溫異常、記憶和睡眠異常。下丘腦綜合征的治療,以對癥為主。

9.1 電解質(zhì)紊亂

手術(shù)損傷下丘腦引起抗利尿激素分泌紊亂、滲透壓感受失調(diào)或渴感損害,導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)高鈉血癥和抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH)的發(fā)生率分別高達71.3%和54.5%[33]。

術(shù)后患者以高鈉血癥更常見,且常合并口渴中樞損害和尿崩癥。因此當(dāng)患者準(zhǔn)備早晨空腹取血檢查時,建議禁食不禁水,以免過長時間不飲水導(dǎo)致血鈉明顯上升(詳見“中樞性尿崩癥”章節(jié))。

低鈉血癥可歸因于SIADH、糖皮質(zhì)激素缺乏、過度輸注低鈉液或腦鹽消耗綜合征。這些因素可單獨或聯(lián)合發(fā)生。針對SIADH,可嘗試限制液體攝入以及口服托伐普坦 3.75 mg,qd治療。術(shù)后應(yīng)每天1～2次監(jiān)測電解質(zhì),避免血鈉過大波動。對慢性低鈉血癥而言,每24 h血鈉升幅≤8 mmol/L為宜,以減少發(fā)生腦白質(zhì)脫髓鞘病變風(fēng)險(+++)。

9.2 睡眠障礙和神志異常

視交叉上核、腹外側(cè)視前核和下丘腦側(cè)區(qū)的神經(jīng)核團以及褪黑素等參與了睡眠的日夜節(jié)律調(diào)節(jié)。術(shù)后常出現(xiàn)睡眠-覺醒周期紊亂、白天嗜睡、獲得性發(fā)作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)。術(shù)后3～6個月上述表現(xiàn)更明顯。下丘腦受損較重(腫瘤Muller分級≥2級)患者更易出現(xiàn)白天嗜睡。下丘腦外側(cè)損傷常出現(xiàn)發(fā)作性睡病、猝倒和嗜睡。接受放療患者嗜睡更明顯。術(shù)后肥胖也加重睡眠障礙[34]。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)有助于評價OSAS的類型和嚴(yán)重程度。活動記錄儀可用于客觀評估睡眠覺醒節(jié)律。利用愛普沃斯嗜睡量表(ESS)來評價白天嗜睡程度。

白天嗜睡會極大影響患者生活質(zhì)量,增加食欲和體重。以下措施有助于改善睡眠障礙。(1)重建睡眠-覺醒節(jié)律,增加白天體育活動時間和強度。(2)夜間睡眠時,佩戴呼吸機治療OSAS。(3)嘗試莫達非尼,它是一種多巴胺再攝取抑制劑,已被批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病。可嘗試短期應(yīng)用右旋苯丙胺,提高白天的精神興奮狀態(tài)。(4)補充雄激素和生長激素,有助于改善體力,增加肌肉含量,增加白天活動能力。(5)褪黑素可能有一定效果[35-36]。

下丘腦綜合征的精神行為異常表現(xiàn)為情緒失控、攻擊性和發(fā)作性憤怒、社交和情緒障礙、認(rèn)知功能受損。思維和行為異常和特定損傷部位有關(guān)。下丘腦后部乳頭體損傷可引起情景記憶缺陷,額葉區(qū)損傷可導(dǎo)致注意力、處理速度和執(zhí)行功能缺陷。疾病治療需要得到心理醫(yī)學(xué)科的支持。可嘗試右旋安非他明(dextroamphetamine)改善多動癥和注意力缺陷(+)。嘗試哌醋甲酯(methylphenidate)減輕注意力障礙(+)。

9.3 體溫和出汗異常

下丘腦功能障礙會出現(xiàn)體溫過低(≤36 ℃)或過高(≥37.5 ℃)。通常表現(xiàn)為(1)無規(guī)律的輕度體溫升高(≤38 ℃),或每天上午體溫升高到37 ℃,下午未經(jīng)處理自行降低到正常;無感染證據(jù);(2)季節(jié)相關(guān),夏天體溫更高;患者體溫常受周圍環(huán)境溫度影響,因此調(diào)節(jié)室溫,根據(jù)環(huán)境溫度變化及時增減衣物可減少體溫波動;(3)全身不出汗。

退熱藥療效差?？刹捎帽蛞掖疾潦玫任锢斫禍胤绞健；蛴^察體溫變化,等待體溫自行下降。無汗可能是去氨加壓素劑量不足的表現(xiàn),增加去氨加壓素劑量或增加飲水量,可改善排汗功能(+)。

9.4 竇性心動過速

肥胖合并下丘腦功能紊亂患兒常出現(xiàn)竇性心動過速。發(fā)病機制不明,可能和肥胖、交感神經(jīng)功能紊亂、尿崩癥相關(guān)血容量不足、體溫升高、睡眠及心理行為異常等因素有關(guān)。

治療包括(1)減重,隨著體質(zhì)量下降,心動過速會有所緩解。(2)高鈉血癥患兒,需增加去氨加壓素劑量,改善血容量不足。(3)調(diào)整睡眠及心理。(4)嘗試小劑量選擇性β受體阻滯劑對癥治療,如美托洛爾等(+)。

10 肥胖管理

下丘腦性肥胖(hypothalamic obesity)是CP術(shù)后最常見并發(fā)癥之一。肥胖的嚴(yán)重程度和下丘腦損傷程度相關(guān)[37]。20%的患者在術(shù)前出現(xiàn)肥胖[38],而術(shù)后高達65%～80%[39]。術(shù)后3個月體質(zhì)量增長最為迅速,在9個月時達到平臺期,然后略微下降,此后長期維持在較高水平[40]。術(shù)前較高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤體積大并侵犯下丘腦組織、肥胖家族易感性、LT4劑量不足或糖皮質(zhì)激素應(yīng)用過多,都是導(dǎo)致肥胖的高危因素[37,41-42]。肥胖患者的心血管疾病[43]和猝死風(fēng)險[44]明顯增加。鑒于肥胖在術(shù)后管理中的重要地位,我們單獨進行討論。

下丘腦性肥胖機制包括:(1)飽感中樞受損;(2)糖皮質(zhì)激素替代劑量過多、生長激素缺乏、甲狀腺激素替代不足和睪酮缺乏;(3)交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂,睡眠模式的改變和非特異性疲勞;(4)損傷下丘腦及周圍相關(guān)神經(jīng)組織導(dǎo)致的視力缺陷、癲癇、顱神經(jīng)功能障礙和腦血管事件等均限制患者體力活動[45]。

治療原則:(1)盡量減少對下丘腦的損傷。實施保留下丘腦功能的手術(shù),聯(lián)合術(shù)后放療,有助于降低術(shù)后嚴(yán)重肥胖[46];或盡量避免不必要的術(shù)后鞍區(qū)的放療[37]。(2)臨床證據(jù)顯示飲食限制和增加運動的減重效果甚微[47-51],但它仍是治療的基石。(3)優(yōu)化垂體前葉激素替代方案,尤其在術(shù)后3個月內(nèi),及早減少糖皮質(zhì)激素至生理替代用量,增加LT4劑量。(4)擬交感神經(jīng)藥物。嘗試應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑,如右苯丙胺、哌甲酯、芬特明或托吡酯復(fù)方制劑,可能改善非特異性乏力和嗜睡癥狀[52-56](+)。(5)二甲雙胍治療的獲益證據(jù)不多,但考慮到它能明顯改善胰島素敏感性、價格低廉且不良反應(yīng)少,可選擇試用。(6)胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑 (GLP-1 RA)能延緩胃排空、通過下丘腦外途徑增加飽腹感及激活棕色脂肪等方面作用。多項臨床研究[57-58]和臨床用藥經(jīng)驗顯示,一些患者對 GLP-1RA(艾塞那肽、利拉魯肽和司美格魯肽)產(chǎn)生持續(xù)的減重作用。綜合考慮藥物的安全性以及可能獲益,可嘗試GLP-1RA治療(++)。因國內(nèi)未批準(zhǔn)18歲以下青少年用藥適應(yīng)癥,因此用藥需謹(jǐn)慎并簽署知情同意書。

減重手術(shù)能有效改善下丘腦性肥胖[59]。多個病例報告顯示,胃旁路術(shù)和袖狀胃切除術(shù)能有效持久減重(最長隨訪48個月)[60-61],但胃束帶術(shù)的減重效果有限[62-63]。因此,對于極度肥胖并嚴(yán)重并發(fā)癥患者,若其他治療失敗,可考慮行胃旁路術(shù)或袖狀胃切除術(shù)(+++)。

11 骨質(zhì)疏松的防治

CP患者骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險明顯增加[64]。其危險因素包括手術(shù)年齡小、女性、接受放療和應(yīng)用抗癲癇藥物[65]。對177例CP患者隨訪16年,有31例(18%)患者發(fā)生骨折[66]。

過量糖皮質(zhì)激素[67]和甲狀腺激素,以及缺乏GH和性激素均會對骨代謝造成不良影響[68]。因此上述激素的恰當(dāng)補充是防治骨質(zhì)疏松的首要策略。在滿足日常生活需要的前提下,盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量。應(yīng)長期應(yīng)用性激素和GH[69]。

其他骨質(zhì)疏松的防治措施,包括鼓勵運動、補鈣和維生素D。對此類患者,骨吸收抑制劑或骨形成促進劑應(yīng)用的經(jīng)驗非常有限。這些藥物可在患者成年后再考慮應(yīng)用(+)。

12 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

神經(jīng)系統(tǒng)的術(shù)后并發(fā)癥包括視野缺損和失明、頭痛、顱神經(jīng)損傷和癲癇[70]。長期并發(fā)癥發(fā)生率約8%[71]。巨大腫瘤導(dǎo)致?lián)p害發(fā)生率升至36%[72]。故神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率與瘤體大小、位置、類型、術(shù)式選擇和入路選擇密切相關(guān)。

視力損傷是常見并發(fā)癥。經(jīng)蝶竇入路的手術(shù)患者術(shù)后視神經(jīng)損傷相對較小[73]。建議患者術(shù)后補充甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療。術(shù)后6和12個月復(fù)查視力和視野。

術(shù)后顱神經(jīng)的損傷可能會影響患兒的執(zhí)行功能、記憶力、學(xué)習(xí)和精細(xì)化運動等[74]。約63%的患者出現(xiàn)術(shù)后頭痛,尤其兒童多見,可能和顱內(nèi)壓增高有關(guān)[75]。術(shù)后損傷下丘腦會引起低鈉血癥從而加重頭痛,糾正血鈉濃度可能改善頭痛。

術(shù)后癲癇發(fā)生率約3%[76]。并非所有癲癇發(fā)作均表現(xiàn)為抽搐,部分患者僅表現(xiàn)為行為改變或精神異常,尤其是兒童,故應(yīng)注重腦電圖檢測。術(shù)后血鈉水平劇烈波動、或頑固性低鈉血癥與癲癇發(fā)作有關(guān)[77]。手術(shù)操作、術(shù)后氣顱以及顱內(nèi)感染也是誘發(fā)癲癇的重要因素[78],所以建議術(shù)后抗癲癇藥物(卡馬西平、苯妥英鈉等)治療3～6個月。放療雖可降低腫瘤復(fù)發(fā),但也會損傷神經(jīng)系統(tǒng),加重視覺障礙[79],引起微血管功能障礙(煙霧病)和繼發(fā)腫瘤[80],故應(yīng)綜合評估放射治療的風(fēng)險和獲益。GH替代治療有助于改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。

13 腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的處理

CP有復(fù)發(fā)傾向。即便影像學(xué)確認(rèn)全切除的病例仍有一定復(fù)發(fā)比例。次全切除、部分切除即使輔以放療,腫瘤復(fù)發(fā)仍不可避免。盡管文獻報道大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在前次治療的3年內(nèi),但更長時間的復(fù)發(fā)屢見不鮮。一般說來,腫瘤復(fù)發(fā)的時間跟前次手術(shù)切除程度、腫瘤自身特性、原發(fā)腫瘤的生長方式密切相關(guān),少數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)時伴有惡性傾向。

復(fù)發(fā)CP的處理需要綜合考慮患者原來腫瘤的生長方式、前次治療的方式策略、復(fù)發(fā)腫瘤的生長方式及患者的一般情況、內(nèi)分泌狀態(tài)及下丘腦功能等,治療手段包括再次手術(shù)切除腫瘤、放射治療、化療和靶向治療等。

再次手術(shù)全切除腫瘤是最常用方法(+++)。手術(shù)的目標(biāo)是盡可能完全地切除腫瘤,并減少對周圍結(jié)構(gòu)的損傷。復(fù)發(fā)CP建議選擇有利于全切除腫瘤的入路進行手術(shù),以更好地暴露腫瘤,并且避免在處理前次手術(shù)造成的粘連而浪費過多的時間和精力。

放射治療(伽馬刀、質(zhì)子刀等)通過高能X射線或質(zhì)子束等放射線來殺死腫瘤細(xì)胞,減少腫瘤的體積和生長。放射治療常用于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)或作為無法耐受手術(shù)患者的輔助治療方法(++)。

14 CP的抗腫瘤藥物治療

除了傳統(tǒng)手術(shù)、放療外,近年也嘗試抗腫瘤藥物治療。CP的兩種病理類型具有不同的分子特征,提出了藥物治療的靶點,為難治病例提供了新希望。目前證據(jù)主要來自個案報道,用藥前需要充分權(quán)衡利弊,并獲得患者的知情同意。

乳頭型CP的抗腫瘤藥物治療: BRAF V600E突變可見于81%～100%的乳頭型CP,激活MAPK/ERK信號通路。現(xiàn)有的個案報道提示,達拉非尼或維莫非尼單藥,以及與MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)用,均在進展期或復(fù)發(fā)乳頭型CP中達到了良好的療效(+++)。最常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱和皮疹,其他還有關(guān)節(jié)痛、肌痛、咳嗽、轉(zhuǎn)氨酶升高等[81]。

造釉細(xì)胞型CP的抗腫瘤藥物治療: CTNNB1是造釉型CP的最常見突變基因,且僅限于第3外顯子,導(dǎo)致β-catenin/Wnt通路和SHH信號通路的上調(diào)。Wnt/β-catenin通路的下游分子為VEGF。在囊性造釉型CP中,多種細(xì)胞因子和趨化因子水平升高,尤其是IL-6在囊液和實性成分中均表達增多?？笽L-6R抗體(托珠單抗±貝伐珠單抗)可以部分縮小囊腫體積。另外,在囊性為主的造釉型CP中,干擾素有抑制腫瘤作用。IFN-α2a囊內(nèi)或全身給藥可達到控制腫瘤進展的作用,中位無進展時間為25個月。PEG-IFN-α2b由于半衰期更長,效果更好。因此干擾素具有延緩腫瘤進展或推遲放療的作用,但不足以成為治療腫瘤的獨立手段[82]。

其他潛在的抗腫瘤靶點: 根據(jù)CP的分子學(xué)特征,尚有其他潛在的治療靶點,如VEGF受體TKI、EGFR抑制劑、抗SMO、Wnt通路抑制劑、免疫檢查點抑制劑(抗PD-L1)等,但目前在CP患者的應(yīng)用經(jīng)驗尚匱乏[81-83]。

15 慢性疾病管理模式的建立:教育、隨訪和心理支持

因為兒童發(fā)病且終身需要藥物治療,故患者和父母均需接受慢性疾病管理教育[70]。主要包括以下方面:(1)應(yīng)長期補充垂體前葉激素并終身隨訪。在術(shù)后3個月內(nèi),間隔1～2周密切隨訪,及時調(diào)整糖皮質(zhì)激素和LT4劑量,控制體重增加。此后間隔3～6個月隨訪一次,以后根據(jù)病情適當(dāng)?shù)难娱L。檢測項目包括生化、內(nèi)分泌激素、鞍區(qū)MRI檢查等,并進行體質(zhì)指數(shù)及生活質(zhì)量評估。CP復(fù)發(fā)多數(shù)在5年內(nèi),但此后復(fù)發(fā)的也屢見不鮮[18]。(2)應(yīng)激狀態(tài)糖皮質(zhì)激素應(yīng)加量。(3)肥胖教育。(4)為患者提供CP術(shù)后內(nèi)分泌管理的科普文章。(5)心理評估,給患者和父母更多心理支持。研究表明,CP術(shù)后兒童幸福感降低和抑郁率增加,需要更多社會心理支持[84]。采用諸如功能行為分析、設(shè)計目標(biāo)管理等康復(fù)療法有助于改善患兒認(rèn)知功能障礙和心理障礙,提高患兒生存質(zhì)量[85]。(6)建立患友會,通過患友之間分享治療經(jīng)驗,獲得醫(yī)療信息及心理支持。目前國內(nèi)已經(jīng)成立“顱咽管瘤之家”患友群,參會人數(shù)超過5 000人。這些群眾組織極大提高了患者對疾病的認(rèn)識,方便了就醫(yī)過程。(7)運動康復(fù)教育。CP術(shù)后兒童有氧體能、運動能力和工作記憶顯著下降,有氧健身和運動能改善注意力和執(zhí)行功能,建立良好的工作記憶網(wǎng)絡(luò)[86]。(8)存在腎上腺皮質(zhì)功能減退的患兒,應(yīng)隨身攜帶藥物及急救卡,以備不時之需[87]。

需要注意的是,極少數(shù)患者在術(shù)后可能仍保留部分垂體前葉功能。因此,如果影像學(xué)上可見部分垂體前葉組織,或化驗提示存在垂體前葉功能殘留,可嘗試減量或暫停各種激素補充。可在停用氫化可的松3～7 d后、停用LT44周后、停用GH和促性腺激素或性激素3個月后,評估相應(yīng)激素的水平;如果內(nèi)源性垂體前葉激素有恢復(fù)趨勢,應(yīng)繼續(xù)停藥觀察,避免過度治療(+)。必要時可行相應(yīng)的興奮試驗評估垂體前葉的儲備功能。

16 總結(jié)

CP術(shù)后的兒童和青少年患者,需接受慢病管理的理念,需得到神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、放療科等多學(xué)科團隊的治療,需建立戰(zhàn)勝疾病的信心,需形成個體化和精細(xì)化的激素補充治療方案(詳見表2)。治療過程中,不僅要警惕腫瘤復(fù)發(fā),還應(yīng)關(guān)注和應(yīng)對下丘腦綜合征、身高增長、肥胖等臨床困境。經(jīng)過全面的垂體前葉功能重建,幫助患者獲得良好身高和健康狀態(tài),將來亦可能獲得生育能力。探索腫瘤新分子機制,建立新理論體系,形成新治療范式,才能全面提升CP的診治水平。

表2 兒童青少年顱咽管瘤患者治療和隨訪的簡易流程

編寫專家組名單：

牽頭專家：茅江峰(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)

成員(按照姓氏拼音排序)

陳曉波(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科)、竇京濤(中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科)、方團育(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)、鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝中心)、蔣升(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)、逯海波(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)、劉兆祥(北京清華長庚醫(yī)院內(nèi)分泌科)、劉菊香(甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)、茅江峰(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)、馬婉璐(中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科)、 馬麗(新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科)、彭俊祥(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科)、漆松濤(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科)、秦貴軍(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)、史麗(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)、溫俊平(福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科)、王曉梅(山東棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科)、伍學(xué)焱(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)、王曦(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)、王毅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝中心)、徐劍(北京天壇醫(yī)院內(nèi)分泌科)、云素芳(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)、張宏冰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)、趙艷艷(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)、鐘歷勇(北京天壇醫(yī)院內(nèi)分泌科)、鄭榮秀(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科)