血尿素氮水平對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后MACE的預測價值

高曉倩，于華惠，劉 圣，焦曉璐，呂倩雯，張 銘，秦彥文*

1.首都醫科大學附屬北京安貞醫院/北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029；首都醫科大學附屬北京安貞醫院 2.心血管重塑相關疾病教育部重點實驗室；3.心內科，北京 100029

心血管疾病是世界上常見的死亡原因之一[1],急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是一種常見的嚴重的心血管疾病,是冠心病的一種嚴重類型。ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲,繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征[2],經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療ACS的重要方法,可最大程度恢復冠狀動脈血液灌注。然而,仍有ACS患者在接受PCI術后出現主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)[3]。盡管已經開發出不同的預測模型和評分來評估ACS患者MACE的風險并指導臨床決策[4],但其在預測外部隊列不良事件和改善預后方面的有效性尚未完全確定。因此,迫切需要找到有效的預測生物標志物來評估PCI術后MACE的風險,更好地為ACS患者進行風險分層,選擇適當的治療策略,改善疾病預后。

血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)是蛋白質的代謝產物,受腎小管重吸收的影響。腎小管的重吸收過程受腎素-血管緊張素-醛固酮活性、交感神經活性和精氨酸-血管加壓素活性的調節[5]。目前臨床上廣泛將BUN作為腎功能的診斷標志物,高水平的血 BUN 可能反映了腎臟低灌注狀態,而腎臟低灌注狀態可能是由低血容量、腎血管疾病、心排血量減少、神經激素激活等原因引起[6]。血BNU檢測方法簡單、成本低、易測量。已有研究表明血清BUN水平與急性或慢性心力衰竭患者的死亡率密切相關[7]。尿素氮與急性心肌梗死患者的死亡率相關[8]。BNU可能是接受PCI治療的ACS患者造影劑誘導腎病的預測因子[9]。BUN也可以作為反映心臟病學功能受損和神經激素激活的綜合標志物[5]。然而,目前BUN對接受PCI治療的ACS患者心血管事件預后的影響并未完全闡明。因此,本研究主要探討血BUN水平對ACS患者PCI術后發生MACE的預測價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入2017年4月至2017年11月在首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科就診并診斷為ACS且接受PCI手術患者共853例,對其中512例患者進行了隨訪。隨訪收集了患者的心血管危險因素、合并癥、實驗室檢查、冠狀動脈形態和出院用藥數據。該研究的隨訪時間長達36個月,中位數為29.3個月,四分位距(interquartile range,IQR)為12.5～33.6個月。ACS包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevated myocardial infarction,STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)、不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)和Ⅰ型心肌梗死[12]。本研究得到北京安貞醫院倫理委員會批準并已在中國臨床試驗注冊中心注冊(No.ChiCTR-COC-17010792),研究遵守《赫爾辛基宣言》,所有患者均簽署書面知情同意書。

主要納入標準:1)受試者年滿18 歲;2)受試者計劃進行擇期冠狀動脈導管插入術;3)受試者正在接受PCI;4)受試者愿意并能夠提供書面知情同意書。主要排除標準:1)進行PCI術時受試者的預期壽命少于 2 年;2)需要進行其他心臟或非心臟外科手術(例如:瓣膜置換術、頸動脈血運重建術等);3)心源性休克和/或需要機械/藥物血流動力學支持;4)左心室射血分數低于30%;5)正在接受器官移植評估;6)已參與或計劃參加其他臨床試驗;7)無法接受6個月雙重抗血小板治療;8)既往冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG)或既往PCI;9)存在左主干病變需要血運重建;10)合并有其他肝臟疾病、腎功能不全、急性傳染病、癌或正在懷孕。

研究的主要終點是隨訪期間的主要不良心血管事件。心血管事件為復合終點,定義為心源性死亡、心臟驟停、心肌梗死、心力衰竭和急性缺血性心臟病(包括穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛)。

非吸煙者定義為參加研究前≥1年內從未吸煙或戒煙的患者。其余所有患者均被歸類為吸煙者。飲酒者定義為每周≥3次達到每日酒精攝入量。降脂藥包括他汀類藥物、貝特類藥物、膽酸螯合樹脂類藥物、煙酸及其衍生物藥物、依折麥布;降糖藥包括磺酰脲類、雙胍類藥物、α糖苷酶抑制劑藥物、胰島素增敏劑藥物、促進胰島素分泌藥物、胰島素;降壓藥包括利尿劑、鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑、交感神經抑制藥、血管擴張劑、復方制劑。患者出院后的所有隨訪信息均通過患者到門診就診或再次入院或通過與患者及其家屬的電話訪談獲得。結果數據由訓練有素的研究人員輸入,不良事件的發生由不參與程序的獨立委員會裁決。

1.2 冠狀動脈介入治療

PCI術的治療策略及支架選擇均由術者決定。所有初次PCI術后患者至少接受24 h監測。根據《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》給予患者PCI術后標準治療藥物,包括雙重抗血小板藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體和β受體阻滯劑。

1.3 實驗室參數檢測

ACS患者在進行PCI術前經肘前靜脈采集禁食狀態下靜脈血樣進行血液常規實驗室檢查,檢測指標包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total chole-sterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、BUN、肌酐(creatinine,CR)、尿酸(uric acid,UA)和高敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)濃度。所有生化參數均用北京安貞醫院檢驗科的生化分析儀(Hitachi-7600)中測量,并進行質控。

人體測量和血液提取在1天內進行。參與者赤腳在校準的便攜式電子稱重秤和便攜式非柔性身高測量桿測量身高和體質量。在坐姿休息 5 min后測量血壓,在右上臂至少測定3次血壓,并在分析中使用平均值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 研究人群基線特征及組間比較

該研究前瞻性納入512例符合條件的患者,其中25例失訪,其余487例患者獲得有關MACE的隨訪數據。根據研究人群血尿素氮水平三分位數將人群分為3組:低水平血尿素氮組T1(BUN<3.2 mmol/L)、中水平血尿素氮組T2(3.2≤BUN≤7.1 mmol/L)、高水平血尿素氮組T3(BUN>7.1 mmol/L)。研究基線臨床特征如表1,總體平均年齡為(54.5±10.95)歲,男性占86.54%,低水平BUN組、中水平BUN組和高水平BUN組的年齡、性別、BMI、血壓、血糖、血脂、是否使用藥物等均無顯著差異。

表1 研究對象一般資料及生化特征Table 1 Anthropometric and biochemical characteristics of the subjects included in the study

2.2 隨訪結果

在3年隨訪期間,114例患者(占研究人群的23.41%)至少發生過1次MACE,且高BUN水平組(35.21%)患者PCI術后MACE的發生率最高,其次是中BUN水平組(14.96%)和低BUN水平組(10.26%)。本研究按照ACS患者PCI術后有無臨床終點事件MACE發生將研究人群分為MACE組和非MACE組。MACE組和非MACE組之間的臨床、實驗室和其他特征如表2所示。該研究發現,吸煙患者的MACE發生率顯著高于無MACE患者(59.65%)。另外,與無MACE組患者相比,MACE組患者的HDL-C水平顯著降低(P<0.01)、BUN水平顯著增高(P<0.001),而其他臨床指標均無明顯差異。由此,將吸煙和HDL-C水平作為多因素模型校正分析的校正因素。

表2 MACE組和非MACE組中受試者的人體測量和生化特征Table 2 Anthropometric and biochemical characteristics of the subjects included in MACE and non-MACE

根據BUN水平三分位數,以低水平BUN組(T1)作為參考,使用Cox回歸分析BUN水平對MACE發生率的影響。Schoenfeld residual檢驗結果顯示BUN變量服從等比例風險假設(P>0.05),與低水平BUN組患者相比,高BUN水平的ACS患者PCI術后3年隨訪中發生MACE的風險比為4.936(P=0.002)。與此同時,將影響MACE的因素吸煙及HDL-C作為校正因素對模型進行調整后,高水平BUN仍存在預測能力(OR=4.722,P=0.003)(表3)。圖1 Kaplan-Meier曲線顯示,高水平BUN組在隨訪時未發生MACE的無事件生存率明顯低于中等或低水平BUN患者。由此可見,基線血尿素氮水平與ACS患者PCI術后發生MACE事件風險相關,且不受其他心血管危險因素的影響。

圖1 不同BUN水平的累計無MACE生存率Fig 1 Cumulative non-MACE survival at different BUN levels

表3 Cox回歸分析術前BUN水平對PCI術后MACE發生率的影響Table 3 Cox regression analyses of preprocedural BUN levels and MACE

研究進一步探究了BUN在MACE風險預測模型中的效用,使用Delong檢驗來檢驗AUC間差異。基本心血管風險預測模型(Default)包含患者年齡、性別、BMI、TC、TG、LDL、HDL、高血壓狀態、當前吸煙狀態、2型糖尿病狀態和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病狀態;歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology)提出的SCORE算法模型(SCORE)包含年齡、性別、TC、SBP和當前吸煙狀態。心血管風險預測模型ROC曲線的AUC增益顯示(表4),將BUN額外納入基本預測模型后,加入BUN的基本心血管風險預測模型的C統計量為0.742(95%CI0.687～0.797),高于不加BUN的基本心血管風險預測模型預測的結果(Delong檢驗P<0.001),表明AUC有顯著增益。此外,加入BUN的SCORE模型C統計量為0.698(95%CI0.638～0.757),高于不加BUN的SCORE模型(Delong檢驗P<0.001),ROC曲線的AUC面積也得到顯著改善。

表4 有和沒有BUN的心血管風險預測模型ROC 曲線的AUC增益

3 討論

本研究對487例接受PCI手術的ACS患者進行隨訪,研究表明高BUN水平與ACS患者PCI術后發生MACE的高風險之間存在顯著關聯。這種關聯與其他心血管危險因素(包括Ⅱ型糖尿病和冠心病)無關。

BUN是一種易于檢測的血清生物標志物,在臨床中已被廣泛用于與肌酐聯合評估腎功能[10]。在急性冠狀動脈事件中,腎功能不全與病死率增加之間的關系已得到充分證實[11],一項橫斷面研究表明,腎功能與冠狀動脈疾病的范圍和嚴重程度密切相關。已有研究證明,PCI術后MACE的發生率與腎功能呈正相關[12]。 除了作為腎功能不全的指標外,尿素氮還可以用作心血管疾病的預測指標。據報道,高尿素氮水平與腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經系統的激活之間存在關系,提示低血容量、腎血管疾病和心輸出量減少導致的腎灌注不足以及腎小球濾過率降低[11]。另外,BUN是高血壓發展的已知危險因素,可能通過激活腎素-血管緊張素系統導致腎血管收縮[13]。在流行病學研究中,BUN被用作心力衰竭和病死率的有力預測標志物[1]。因此,BUN可以作為心腎功能不全和神經體液激活的指標。 在本研究中,初次PCI術后的ACS患者MACE的總體發病率與既往研究報道的結果基本一致[14]。這一較高的MACE發病率推動著對生物標志物的不斷深入探究,因此易于測量且可以提供超越傳統危險因素預后信息的新生物標志物可為臨床ACS患者治療方式的選擇提供了更多思路。

本研究中注意了偏倚的避免。首先,在對研究對象實驗室參數檢測中,使用盲法質控標本來測量BUN水平。此外,在統計分析中,對心血管事件危險因素的混雜效應進行了調整。另外,本研究中連續招募受試者,以減少選擇偏倚。但本研究依舊存在一些局限性。首先,這是一項短期前瞻性研究,本研究結果應該在長期前瞻性研究中得到驗證。其次,本研究結果應該在更多、更廣泛人群中得到證實。此外,本研究參與者均為接受PCI治療的患者,不能完全代表一般人群。

總之,在接受PCI治療的ACS患者中,與低水平BUN組相比,高水平BUN組發生MACE顯著增加。血BUN可獨立于傳統危險因素預測ACS患者PCI術后的MACE風險。將BUN納入心血管事件風險的基本預測模型后,可以顯著提高預測能力。