國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體不同加量方案在艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中的安全性

陳婷婷，張華堂，林志強

(泉州市第一醫(yī)院，福建 泉州 362000)

兩性霉素B是多烯類抗真菌藥物，體外對多種真菌具有高度抗菌活性，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床主要用于診斷明確的深部真菌感染，也是馬爾尼菲籃狀菌病誘導(dǎo)治療的首選方案。抗真菌藥物臨床應(yīng)用中存在諸多不良反應(yīng)[1-2]。兩性霉素B普通制劑由于明顯的腎毒性，臨床應(yīng)用受到很大限制，國內(nèi)外研發(fā)了兩性霉素B脂質(zhì)體，其耐受性大大提高。但進口兩性霉素B脂質(zhì)體價格昂貴，而國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體相比于普通制劑安全性提高，同時價格較進口脂質(zhì)體低廉，臨床應(yīng)用不斷增多。本文針對國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體臨床應(yīng)用中的加量方案、不良反應(yīng)及其影響因素進行分析，為促進其臨床合理應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017年1月—2022年12月我院收治的使用國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，排除兩性霉素B脂質(zhì)體用藥＜7 d的病例。分析患者的基本資料、兩性霉素B脂質(zhì)體的加量方案、維持劑量、累積劑量、用藥療程及藥品不良反應(yīng)。

1.2 分組

每位患者初始劑量、加量劑量及頻次和加量間隔不完全一致，初始劑量大部分患者為5 mg，少數(shù)患者為1 mg，加量劑量以每日5～20 mg遞增，直至維持劑量。根據(jù)不同的加量方案將患者分為2組，當(dāng)每日增量≥10 mg時，大部分患者能在4 d內(nèi)達到維持劑量；當(dāng)每日增量＜10 mg時，患者基本上需要超過4 d才能達到維持劑量。快速加量組為從試驗劑量到維持劑量的增量過程≤4 d的病例，慢速加量組為增量過程＞4 d的病例。對比兩種加量方案用藥前、用藥中(開始給予維持劑量時)及用藥后(停藥后)患者血常規(guī)、肝腎功能、血鉀濃度的差異。

1.3 兩性霉素B脂質(zhì)體藥品不良反應(yīng)評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的因果關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)，將判定為肯定的藥品不良反應(yīng)納入本研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量的比較采用t檢驗；分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；鉀離子濃度的影響因素分析采用多重線性回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2017年1月—2022年12月我院共收治使用國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的患者50例，47例居住地為福建泉州，1例為福建龍巖，1例為重慶，1例為四川達州。50例患者均未累及神經(jīng)系統(tǒng)，其中播散型感染17例，局限型感染33例(25例為血流感染，8例為其他感染)。48例CD4+T淋巴細胞計數(shù)小于100 /μL，2例大于100 /μL，分別為105.14 /μL、202.94 /μL，G試驗和GM試驗均陽性患者18例，G試驗陽性患者8例，GM試驗陽性患者13例。馬爾尼菲籃狀菌感染類型分布如表1所示。

50例患者中，快速加量組23例，慢速加量組27例，兩組在性別、年齡、身高、體重、維持劑量、治療療程、CD4+淋巴細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組在是否加用激素方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.03)，50例患者中，4例患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，2例在快速加量組，均未加用激素，2例在慢速加量組，1例加用激素，1例未加用激素。快速加量組和慢速加量組中兩性霉素B脂質(zhì)體誘導(dǎo)治療的療程分別為14.35±5.73 d及14.07±3.27 d，誘導(dǎo)治療后均改為口服伊曲康唑或伏立康唑進行鞏固治療，兩性霉素B脂質(zhì)體誘導(dǎo)治療期間，大多數(shù)患者未復(fù)查血培養(yǎng)。兩組基線數(shù)據(jù)對比見表2。

表2 不同加量法基線數(shù)據(jù)對比

2.2 兩性霉素B脂質(zhì)體與安全性

50例患者中，41例(82.0%)出現(xiàn)兩性霉素B脂質(zhì)體藥物不良反應(yīng)，其中低鉀血癥38例(76.0%)、輸液反應(yīng)4例(8.0%，3例同時合并低鉀血癥)、骨髓抑制6例(12.0%，5例同時合并低鉀血癥)及皮疹1例(2.0%，同時合并低鉀血癥)、口炎1例(2.0%)。快速加量組與慢速加量組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73.9%和88.9%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

兩性霉素B脂質(zhì)體不同加量法的兩組患者血常規(guī)、肝腎功能及鉀離子濃度在用藥前均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；用藥時及用藥后也均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具體數(shù)據(jù)見表3和表4。

表3 不同加量法對血常規(guī)的影響

表4 不同加量法對肝腎功能及鉀離子濃度的影響

2.3 兩性霉素B脂質(zhì)體用藥后鉀離子濃度影響因素分析

低鉀血癥為國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)，為了研究兩性霉素B脂質(zhì)體用藥后鉀離子濃度與性別、年齡、體重、加量方法、維持劑量、累計劑量、治療療程、用藥前鉀離子濃度、是否加用激素、腎功能和肝功能的關(guān)系，采用逐步回歸法進行多重線性回歸分析，結(jié)果提示用藥前鉀離子濃度(P=0.008)對兩性霉素B脂質(zhì)體用藥后鉀離子濃度影響最大，最終模型的主要結(jié)果見表5。

表5 回歸模型的參數(shù)估計結(jié)果

回歸模型中，用藥后患者的最低鉀離子濃度作為因變量，其他影響因素作為自變量（包括用藥前的鉀離子濃度）。結(jié)果提示用藥前鉀離子濃度作為自變量是一個重要變量，即用藥前鉀離子濃度越低，則用藥后鉀離子的濃度也越低。

3 討論

馬爾尼菲籃狀菌是地方性條件致病菌，主要流行于東南亞國家和我國南方地區(qū)[3-6]，好發(fā)于免疫功能嚴(yán)重低下的晚期艾滋病患者，兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體是馬爾尼菲籃狀菌病誘導(dǎo)治療的首選方案[7-8]，指南對兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量進行了推薦，而國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)經(jīng)結(jié)構(gòu)及質(zhì)量分析，其形態(tài)偏似膠束，沒有形成雙分子層狀的脂質(zhì)體[9]，且處方中使用大量的表面活性劑去氧膽酸鈉，其用法用量尚不能參考進口兩性霉素B脂質(zhì)體的推薦。目前國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的使用方法尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用中，其使用劑量及加量方法各不統(tǒng)一[10-11]。本研究選取艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，探討國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床合理應(yīng)用。

兩性霉素B增量的過程比較繁瑣，增量過程中容易耽誤治療，近年來有一些針對兩性霉素B快速加量療法的研究[12-13]，為兩性霉素B的優(yōu)化使用提供了新思路。進口兩性霉素B脂質(zhì)體由于較好的耐受性不需要增量過程，而國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的增量方法各不統(tǒng)一，目前尚未見不同增量方案的對比研究，本文比較了快速加量療法與慢速加量療法用藥時及用藥后血常規(guī)、肝腎功能及鉀離子濃度的差異，結(jié)果顯示兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。因此，研究提示國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體可采用快速加量療法，縮短增量過程，快速達到治療劑量。

兩性霉素B常見不良反應(yīng)為低鉀血癥、肝腎功能損害、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)及靜脈輸液反應(yīng)。與普通制劑相比，兩性霉素B脂質(zhì)體對腎功能的損害大大減少，而低鉀血癥成為其臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)[14-15]，本研究中50例患者，48例用藥前血鉀正常，僅2例低血鉀，用藥后患者大部分出現(xiàn)低鉀血癥，低鉀血癥發(fā)生率為76.0%，通過多重線性回歸分析法對用藥后的鉀離子濃度水平影響因素進行分析，結(jié)果顯示，與用藥前的鉀離子濃度水平有關(guān)。因此兩性霉素B用藥前患者的鉀離子濃度水平是影響用藥后鉀離子濃度的重要因素。

綜上所述，國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體可安全使用快速加量療法以盡快達到治療劑量，其臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)為低鉀血癥，而用藥前鉀離子濃度水平是用藥后鉀離子濃度的重要影響因素，用藥后最低血鉀濃度的水平受患者用藥前血鉀濃度水平的影響。然而由于納入的病例數(shù)較少，研究結(jié)果存在一定局限性，未來需要擴大樣本進一步分析。