急性髓系白血病靶向治療研究進展

張 莉,覃春捷

(柳州市工人醫院血液內科,廣西 柳州 545000)

急性髓系白血病(AML)屬于髓系造血系統惡性腫瘤,起源于造血干細胞及祖細胞;其在成年人中發病率較高,可達4/10萬,好發于老年人群,且隨年齡增加發病率升高,隨訪5年總生存率不足30%[1]。目前急性髓系白血病治療仍以聯合化療為主,尤以阿糖胞苷聯合蒽環類藥物應用最為廣泛[2]。近年來臨床對于AML發生機制研究不斷深入,多種針對發病相關信號通路靶向藥物被研發并批準上市[3],本文對以上新型靶向藥物進行綜述。

1 FLT3信號通路相關靶向藥物

1.1Midostaurin:Midostaurin是首個獲批的FLT3抑制劑,早在2017年已被批準用于一線成人FLT3突變型AML患者治療[4]。一項Ⅱ期臨床試驗證實,FLT3突變型AML患者一線接受Midostaurin聯合標準化療能夠有效延長無病生存時間和總生存時間[5]。另有研究顯示,FLT3突變的AML患者達完全緩解后推薦進行自體造血干細胞移植;而在接受Midostaurin治療患者中達到首次緩解并接受自體干細胞移植比例更高[6]。目前Midostaurin治療過程中觀察到的不良反應以血液學異常及感染為主,且相較于標準化療組未觀察到明顯差異,進一步Midostaurin治療成人AML安全性及耐受性[7]。

1.2Gilteritinib:Gilteritinib屬于第二代FLT3抑制劑,對于FLT3抑制作用相較于Midostaurin選擇性更高且效果更佳。一項Ⅰb/Ⅱ期研究證實,復發難治AML給予Gilteritinib治療客觀緩解率為40%,其中隨劑量增加療效改善,其中80 mg/d以上患者客觀緩解率可達52%[8]。另一項注冊臨床研究結果證實,對于復發難治AML患者給予Gilteritinib治療相較于現有標準挽救治療,能夠提高客觀緩解率,并延長無進展生存時間及總生存時間;此外接受Gilteritinib治療患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率亦較接受挽救化療患者更高,而發生≥3級不良反應風險更低[9-10]。

2 CD33抗原相關靶向藥物

2.1Gemtuzumab Ozogamicin:AML患者中超過80%表達CD33;而Gemtuzumab Ozogamicin是一種靶向CD33的新型治療藥物,早在2000年即被獲批用于老年CD33陽性復發急性髓系白血病治療;而在2004年相關Ⅲ期研究未證實年輕AML患者治療中的獲益優勢,在患者誘導或鞏固治療后完全緩解率、無病生存時間及總生存時間均未見改善[11]。但另一項ALFA-0701隨機對照Ⅲ期研究證實對于 50～70歲初治AML患者,在常規標準聯合化療基礎上給予Gemtuzumab Ozogamicin治療相較于常規標準化療組無病生存時間及無復發生存時間明顯延長[12]。一項薈萃分析研究提示,Gemtuzumab Ozogamicin聯合標準化療治療AML相較于標準化療盡管無法提高早期緩解效果,但更有助于提高無進展生存率和5年總生存率,同時需要注意存在細胞遺傳學不良風險AML患者未見明顯獲益[13]。基于以上證據,美國食品藥品監督管理局于2017年重新批準Gemtuzumab Ozogamicin在≥2歲CD33陽性復發難治AML患者治療。

2.2Vadastuximabtalirine:Vadastuximabtalirine屬于靶向CD33的抗體藥物偶聯物,其在CD33單克隆抗體基礎上連接細胞毒藥物吡咯苯二氮卓[14]。一項Ⅰ期研究提示,Vadastuximabtalirine治療復發難治AML安全性良好,同時40 μg/kg劑量下完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率分別達到28%、50%;最常見不良反應包括膽紅素增加和肝酶升高,但均未見肝竇阻塞綜合征發生[15]。另一項將Vadastuximabtalirine與阿扎胞苷和地西他濱相聯合研究提示,該方案治療AML可獲得更高客觀緩解率,但隨之而來的血液系統毒性加重值得關注[16];在后續Ⅲ期研究中6例患者因肝毒性而終止試驗,最終臨床試驗以失敗告終[17]。

3 BCL2基因相關靶向藥物

維奈克拉屬于高選擇性及生物利用度高的口服BCL2抑制劑,能夠在實現高效抗腫瘤活性的同時保留體內血小板。一項采用維奈克拉治療復發難治AML或不適合大劑量化療的AML的臨床試驗提示,單藥客觀緩解率接近20%,未見腫瘤溶解綜合征發生,其中1/3存在IDH1/2突變AML患者達到完全緩解,但血細胞計數未完全恢復,以上數據支持維奈克拉在存在IDH1/2突變AML靶向治療[18]。同時維奈克拉與阿扎胞苷、吉西他濱聯合治療AML具有協同作用,可使超過 60%AML患者達到完全緩解或完全緩解伴骨髓未完全恢復;同時聯合治療方案應用后早期死亡率低且耐受性佳。而基于上述研究開展的擴展隊列數據提示,患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率達到67%,中位總生存時間為17個月[19]。另一項采用維奈克拉聯合阿扎胞苷一線治療不是常規標準治療老年AML研究證實,患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率較單純阿扎胞苷更高,中位總生存時間更長[20]。此外維奈克拉聯合低劑量阿扎胞苷治療老年AML患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率可達54%,中位總生存時間超過10個月[21]。

4 IDH1/2基因突變相關靶向藥物

4.1Enasidenib:Enasidenib屬于選擇性IDH2抑制劑,一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示,接近20%復發難治AML患者接受Enasidenib單藥治療達完全緩解,10%患者后續接受造血干細胞移植治療,治療相關≥3級不良反應包括高膽紅素血癥、血小板減少癥等[22]。另一項針對初治IDH2突變型老年AML患者研究顯示,Enasidenib單藥治療完全緩解率為18%,客觀緩解率為31%,中位總生存時間為11個月[23]。基于以上證據美國食品藥品監督管理局已批準Enasidenib單藥治療存在IDH2突變的AML患者。

4.2艾伏尼布:艾伏尼布屬于選擇性IDH1抑制劑,一項 I期研究顯示,其單藥治療復發難治AML完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率為30%,客觀緩解率為42%[24]。美國食品藥品監督管理局已批準艾伏尼布用于初治75歲及以上或不適合強化療的AML患者治療;而中國國家藥監局在2022年亦批準其用于復發難治AML。

5 小結

AML目前已進入靶向治療時代,而基于靶向藥物的聯合治療方案對于控制AML進展的作用已逐漸獲得認可,提高患者總生存率和改善整體生活質量[25]。目前仍有多項臨床試驗正在開展,期待更新療效及安全性數據發布,從而為AML臨床治療及預后改善提供更多參考。