探索腦類器官的過去、現在和未來

傳植/編譯

保拉 · 阿洛塔（Paola Arlotta）是哈佛大學的發育神經生物學家，她總是在思考腦如何發育，如何產生功能，以及在神經系統疾病中出了什么問題。如今新技術利用人類腦類器官作為腦發育和疾病研究的模型，這使阿洛塔能夠用新的視角研究胚胎發育中的腦病理學。

為何基于人的模型對理解腦至關重要呢？

人類大腦皮質和其他動物，比如嚙齒動物的發育情況大不相同，而研究人員通常利用這類動物來研究腦的生理發育過程和病理學。許多用于治療人腦和人類疾病的藥物在臨床試驗早期便會失敗，部分就是因為這些藥物是基于動物模型開發的，要知道小鼠的腦和人類的腦完全不同。人類的腦因存在特殊的分化十分獨特，人腦的細胞和環路對治療或環境干擾的反應方式也不同于其他動物。

對復雜神經精神疾病和神經發育疾病的遺傳學研究表明，大多數這類疾病的患者都具有多個基因的變異。這些基因在基因組中的微小差異會增加疾病發生發展的風險。由于這些屬于人類基因組的疾病，研究人員便不能在小鼠基因組的細胞中構建疾病模型。我們需要的是人腦，但由于尸腦樣本或外科手術中獲取的微小的活檢標本尤為珍貴，而且也不能作為研究試驗的模型——它們不能夠培育出更多的腦組織來。這些樣本只是個體患者的特定腦區在特定時間點的一張“快照”。

腦研究在近幾年有什么進展？

在十多年前，人類腦類器官技術開始發展，那時京都大學醫學系的笹井芳樹，以及奧地利科學院分子生物技術研究所的于爾根 · 諾布里奇（Jürgen Knoblich）和瑪德琳 · 蘭開斯特（Madeline Lancaster）等研究人員利用三維細胞在培養中驅動神經發育的信號，從干細胞制造出了最初的一批腦樣組織。從那之后，包括我們在內的許多團隊搞明白了如何拓展這一技術，從簡單的組織到能夠長期生長的培養物。這樣一來，我們能夠培養出具有多種細胞類型和網絡的復雜結構，并且具有正常的突觸功能。這就像是看一部電影，從干細胞開始，一路生長成類器官形態的腦復制品。

與這一科學進展一同出現的還有單細胞基因組學革命。如今科學家可以通過測序來研究任何組織中每個細胞的分子指紋。這些技術進步讓我們有機會研究不太了解的組織。

腦類器官和真實的腦相比如何？

每當胚胎形成后，會經歷相同的發育過程并產生類似的功能。我腦中的細胞組成會和你的很相似。但類器官技術一開始并非如此，我們無法預測其發展的結果。但如果要用人類類器官來研究腦發育，我們必須確保其形成的過程在任何一個實驗室中都可重復，每個腦類器官都必須經歷相同的發育過程，產生完全一致的細胞成分。

現在我們有了很可靠的類器官模型，且與人體中的腦很相似。我們必須弄清楚怎樣的培養環境是合適的，能夠控制細胞自組織、分化以及過程中的各個步驟。在單細胞分辨率層面比較發育中的人類胚胎的腦樣本和我們的類器官，會發現兩者的細胞圖譜的數據很接近。

最近利用腦類器官研究孤獨癥譜系障礙的遺傳風險。這個項目如何？

這是我們難度最高的工作之一，無論是技術方面還是分析方面。我實驗室的一組博士后研究人員合作，并有了一些有關孤獨癥譜系障礙遺傳風險的新發現。我們選取了和孤獨癥風險相關的不同基因中的三個罕見單基因變異，還沒有人知道這些突變會對腦產生什么影響。我們從干細胞中培養相同遺傳背景的類器官，讓它們產生或不產生這些不同的基因變異。接著我們利用單細胞RNA測序和轉座酶可及性染色質分析測序（ATAC-Seq）來研究特定細胞類型中的基因表達情況，以及細胞產生的時機。

你從這個模型研究中了解到有關腦發育和孤獨癥譜系障礙的什么結果呢？

有些結果讓我們很吃驚，也很困惑。類器官中出現了一些細胞類型和神經元群體在三種變異的情況下都被影響的情況。此外，神經元形成的時機似乎也出現了問題。在類器官發育早期階段，突變體使細胞的產生速度要么過快，要么過慢。

腦發育如同一曲交響樂，是由許多樂器和諧演奏才能形成的和聲。如果某個樂器演奏得過快或過慢，那么合奏的曲子就會不同。在發育過程中，如果有一個細胞生成得過早或過晚，腦功能就會完全不同，神經元網絡的環路功能便會受到影響。如果沒有類器官的幫助，我們便無法捕捉到在如此早期的發育事件。

許多神經發育疾病會出現神經網絡的異常。理解神經環路的工作方式，以及疾病狀態下神經環路中哪種特性出現了問題，我們就有機會開發藥物進行糾正。人類類器官正在成為篩選特定疾病藥物的細胞平臺。

腦類器官的未來如何呢？

類器官目前能用于研究不同來源的人類腦。我們和小鼠的腦自然是不同的，你和我的腦也是不同的。因此當我用某個人的干細胞來培養類器官，我就只能得到這個人的基因組。而人與人的遺傳背景不同，我們對藥物的反應也不盡相同。

我們最近開發了一種人類類器官的嵌合體，它由不同人的干細胞產生。將這種嵌合體類器官暴露于藥物或是某種環境干擾，我們就能夠比較來自某個人的腦中特定細胞相比其他人有什么不同的反應。這類生物數據能夠幫助我們建立模型用于預測個體細胞對藥物的反應，甚至在臨床試驗前便能得到一些結果。在人工智能和建模的時代，這些數據幫助我們進一步理解疾病、開發藥物。這種激動人心的未來，源于將干細胞誘導培養成為腦組織的技術，以及人們多年來對這一系統的完善。

資料來源 The Scientist

本文作者尼基 · 斯帕希奇（Niki Spahich）擁有遺傳學和基因組學博士學位，她將自己在傳染性疾病研究和科學傳播方面的經驗投入高級科學編輯工作中