熱療中的無創測溫技術研究進展

吳鑫垚 李發琪 李成海

基金項目：重慶市英才計劃（cstc2021ycjh-bgzxm0068）；重慶市自然科學基金創新發展聯合基金項目（CSTB2022NSCQ-LZX0028）；國家藥監局超聲手術設備質量評價重點實驗室開放課題（SMDTKL-2023-2-01）

第一作者簡介：吳鑫垚（1998-），男，碩士研究生。研究方向為生物醫學超聲。

*通信作者：李成海（1987-），男，博士，副研究員。研究方向為生物醫學超聲。

DOI：10.19981/j.CN23-1581/G3.2024.13.039

摘? 要：熱療在各種良惡性腫瘤以及非腫瘤疾病的治療中具有重要臨床應用價值，其原理為將物理能量轉化為靶區的熱能并體現為溫度升高進而實現疾病治療的目的。為保證熱療的安全性和有效性，治療中的無創溫度監控一直是該領域的核心關鍵技術。該文對熱療中所使用到的核磁共振（Magnetic Resonance，MR）測溫、超聲（Ultrasound，US）測溫以及其他無創測溫技術及其相關研究進展進行綜述，旨在為無創測溫技術應用于臨床熱療監控提供參考。

關鍵詞：無創測溫；熱療；核磁共振測溫；超聲測溫；紅外測溫；微波測溫

中圖分類號：TB559? ? ? 文獻標志碼：A? ? ? ? ? 文章編號：2095-2945（2024）13-0161-06

Abstract： Thermotherapy has important clinical applications in the treatment of various benign and malignant tumors as well as non-tumor diseases， and its principle is to convert physical energy into thermal energy in the target area and manifest it as a temperature increase to achieve the purpose of disease treatment. In order to ensure the safety and effectiveness of thermotherapy， noninvasive temperature monitoring has been the core technology in this field. In this paper， we summarize Magnetic Resonance （MR） thermometry， Ultrasound （US） thermometry， and other non-invasive thermometry techniques used in thermotherapy and their related research progress， aiming to provide reference for the application of non-invasive thermometry techniques in clinical thermotherapy monitoring.

Keywords： noninvasive thermometry; thermotherapy; MR thermometry; US thermometry; infrared temperature measurement; microwave thermometry

熱療在各種良惡性腫瘤以及非腫瘤疾病的治療中具有重要臨床應用價值，目前常用的治療方式主要有超聲、微波、射頻和紅外等，將物理能量轉化為靶區的熱能并體現為溫度的升高，產生熱療的治療效果。熱療過程中，為了保證治療的安全性和有效性，溫度的監控是熱療必不可少的關鍵技術。

考慮到生物組織的復雜性，熱療的溫度監控一直是一個令人關注的問題。熱療是熱能進入或者排出體內的一種治療方式。熱療將熱源溫度控制在不損害正常組織范圍內而獲得有效的治療結果，但是如果溫度超過閾值就會產生細胞不可逆的損傷。在臨床治療中需要對熱療進行監控，防止過高的溫度累積造成正常細胞的凋亡。現有的測溫技術可以分為有創和無創測溫，但是為了防止造成二次傷害，貼合熱療微無創的治療理念，熱療中的溫度監控主要基于無創測溫技術。目前的無創測溫技術主要有核磁共振（Magnetic Resonance，MR）測溫[1]和超聲（Ultrasound，US）測溫[2]，紅外測溫和微波測溫也展示了一定的應用前景。本文對熱療中所使用到的無創測溫技術及其相關研究進展進行綜述，旨在為無創測溫技術應用于臨床熱療監控提供參考。

1? MR測溫

MR測溫技術是在MR成像基礎上，利用不同MR成像參數，包括擴散系數[3]、質子共振頻率漂移（Proton Resonance Frequency shift，PRF）[4]、縱向弛豫時間（T1）[5]和橫向弛豫時間（T2）[6]等，在多個平面或體積上進行溫度成像。

1.1? 基于PRF的MR測溫

1995年，在前人提出相關理念的基礎上，Poorter等[7]首次基于PRF測溫開展了人體小腿肌肉的溫度檢測實驗。PRF測溫方法的原理主要基于溫度變化？駐T與相位差？駐？覫有關

？駐T=-■，

式中：Ψ為旋磁比，α為PRF的位移系數（-0.01 ppm·℃-1），B0為磁場，TE為回波時間[8]。基于PRF測溫的優勢在于在各個組織中有均勻且相對較高的溫度敏感性，常用于臨床治療的溫度監測。Jeanmonod等[9]已經應用新的經顱磁共振成像引導聚焦超聲技術進行非侵入性中央外側丘腦切除術作為慢性神經病理性疼痛的治療。臨床驗證說明了MR測溫監測熱療的安全性和有效性。雖然PRF已經成熟應用于熱療的監控，但是在脂肪中的效果不佳，原因是脂肪中缺乏氫鍵，導致PRF溫度測量造成誤差。為了解決這一問題，Zong等[10]提出了一種通過估計溫度不敏感的脂肪向量來消除脂肪的相位貢獻的方法，結果發現該方法用于監控聚焦超聲消融離體脂肪組織時，與傳統的PRF方法之間的溫度差異高達28%。臨床上患者呼吸和其他身體運動或組織變化引起的磁場漂移和磁化率變化所帶來的誤差是影響PRF測溫準確性的另一個關鍵因素。Hensen等[11]在微波消融的條件下，建立了一種2D-PRF測溫法，創建了二進制掩碼S（x，y，t），可以用于矯正磁化率從而提高患者組織位置變化引起的測溫誤差。實現熱療中的實時溫度監測，MR測溫需要更高的時間分辨率和空間分辨率。為了提高MR測溫的速度，Peng等[12]基于射頻擾相梯度回波序列和同步多層圖像成像序列在高強度聚焦超聲治療中進行快速的MR測溫實驗，在離體實驗中驗證了該序列可以提高時間的分辨率以及成像的覆蓋范圍。

1.2? 基于縱向弛豫時間T1的MR測溫

MR測溫的另一種重要測溫技術為基于縱向弛豫時間T1的測溫方式。1983年，Parker等[13]發現二維核磁共振中T1與溫度呈線性變化。基于T1對溫度的依賴性，McLean等[14]建立并評價了一種基于T1的校正方法，對乳腺脂肪組織加熱引起的非局域場效應引起的PRF測溫誤差進行校正，減少了由于脂肪組織加熱引起的非局部效應造成的MR測溫誤差。為了將T1在脂肪中良好的測溫效果與PRF進行結合，Zhang等[15]開發了可變翻轉角黃金角有序3D徑向堆疊MR技術，分別在水組織和脂肪組織中同時進行PRF和基于T1的測溫。在離體高強度聚焦超聲消融過程中，PRF和T1測量的溫度絕對平均差異在2 ℃以內，可以獲得相較于單PRF測溫更準確的溫度圖像。

MR技術有著非侵入性和非電離的特點，并且對于臨床治療干擾較小，測溫精確度較高，已經成為臨床測溫的金標準，在聚焦超聲、激光熱療等臨床治療中得到一定應用[16]。但是MR設備昂貴，在臨床使用中對于醫院的設備環境要求較為苛刻，是限制其普及的主要原因。

2? US測溫

超聲測溫是一種低成本的測溫方法，其中最為常用的方法就是利用超聲波與溫度相關的聲學參數以及超聲成像信號的改變獲取目標區域溫度的信息。其中基于組織聲學特性變化測溫主要有聲速、聲衰減系數、非線性參數B/A等，基于超聲成像的測溫主要包括超聲圖像灰度變化、Nakagami成像、光聲成像、剪切波成像以及人工智能技術結合射頻信號預測組織溫度等。

2.1? 基于組織聲學特性變化的US測溫

聲速作為典型的聲學參數，在溫度改變時也會隨之變化。Engrand等[17]實驗得出了在10～30 ℃范圍內縱波速度與心肌溫度之間的實驗線性關系。當組織中的溫度變化，使聲速局部產生變化，傳播介質中發生熱膨脹從而觀察到回波時移。軸向溫升？駐T（z）與軸向的位移相關

？駐T（z）=■·■，

式中：t（z）為在組織深度z處的估計回波偏移，c0為環境下的聲速，α為熱膨脹系數，β為隨溫度改變的聲速[18]。聲波回波時移可以作為溫度判斷的標準，Fan等[19]使用了改進的動態幀選擇算法和改進的自適應濾波方法與熱膨脹模型相結合，比較US的回波時移和熱電偶測得的溫度，確定了恒定溫度評價系數。當組織比基礎溫度高出6.4、9.8和19.3 ℃時，均方根評估誤差分別約為0.3、0.5和0.8 ℃。研究發現，溫度的改變造成的回波的偏移除了體現在時域上，也會體現在頻域上。Amini等[20]使用高分辨率譜估計方法來跟蹤與溫度變化相關的多個諧波頻率的頻移，發現基頻變化與溫度變化之間存在著線性關系。

熱應變成像（Thermal Strain Imaging，TSI）是利用熱膨脹和聲速的變化進行溫度成像的典型應用。Foiret等[21]在TSI基礎上，提出了一種運動補償方法，使用超聲測溫作為反饋，對存在運動的熱療進行了控制測試，實驗證明溫度可以保持在要求值的0.3 ℃以內。為了減少TSI對于采集設備的性能要求，Yin等[22]驗證基于“無限小回聲應變濾波器”模型的內插IQ圖像進行TSI的可行性，減少熱應變成像的誤差。他們在呼吸分離TSI的基礎上，提出了多線程TSI方法，在多線程中對每個線程進行單獨的計算處理，獲得的TSI結果進行平均以獲得合并的輸出。

衰減系數的改變與溫度的改變也有著直接的關聯。背向散射能量（Changes in Backscattered Energy，CBE）是在衰減系數基礎上提出的超聲測溫方式

CBE=■·■·■，

式中：TR為參考溫度，α（T）、η（T）和x分別為組織的衰減系數、反向散射系數和路徑長度[23]。US二維測溫可以通過CBE呈現，Shaswary等[24]采用基于二次諧波CBE的US測溫方法生成二維溫度圖，檢測低強度聚焦超聲產生的局部加熱區。結果表明，在37 ℃（基線）到47℃的溫度范圍內，聲學諧波的CBE與病灶組織溫度之間存在直接相關性。說明基于組織衰減系數的變化也可反映組織中溫度的變化。

聲波的傳播過程是非線性的過程，溫度改變會使高次諧波成分發生改變。為了證明非線性參數B/A與溫度的關聯性和測溫的可行性，Van等[25]用水為實驗對象，對比了B/A以及16個模擬測量的組合。研究證實了B/A作為非侵入性測溫基礎的可行性，并發現在噪聲水平不超過40 dB的情況下，B/A對溫度變化比其他實際聲學參數更敏感。為了在組織實驗中證明非線性參數B/A與溫度的關聯，Dong等[26]進行了高強度聚焦超聲輻照離體豬肌肉和肝實驗，研究了非線性諧波幅值與溫度的關系，發現基波、二次諧波和三次諧波隨溫度的幅度變化與溫度變化密切相關。

2.2? 基于超聲成像的測溫

考慮到組織聲學特性對溫度具有依賴性，憑借不同條件下組織聲學特性的測試可以間接實現組織溫度的測量，但除了溫度之外影響組織聲學特性的因素仍然較多，獲得單一的組織聲參數——溫度關系仍然較為困難。如何利用現有較為成熟的超聲成像手段實現組織溫度測量廣受研究者的關注，其中包括B超灰度變化、Nakagami成像、光聲成像和剪切波等。

B超圖像的灰度變化可以反映溫度的變化，Teixeira等[27]評估了超聲圖像的平均灰度級在非侵入性地估計溫度在時間和空間上變化的潛力，在2個均勻加熱/冷卻循環中，兩組實驗的平均溫差分別為0.19 ℃和0.06 ℃。說明通過研究灰度值的變化可以在一定程度上預測溫度的變化量。

考慮到基于超聲的包絡信號處理得到的Nakagami成像的參數在溫度改變時會相應發生改變，Zhang等[28]計算了熱病變中超聲波Nakagami參數的動態變化，同時重建了超聲波 B 型和Nakagami圖像。其研究發現在熱消融過程中，Nakagami參數的平均值呈上升趨勢，體外模型從0.72增加到1.01，體內模型從0.54增加到0.72。進一步的研究發現，由于溫度升高而引起的Nakgami形狀參數m的變化隨著初始m值的增加而增加，經過m值的修正成像，可以清楚地顯示軟組織內的溫度分布[29]。

光聲成像（Photoacoustic imaging，PA）可以通過跟蹤溫度引起的光聲信號幅度的變化來測量溫度。2005年，Larina等[30]發現光聲測量的組織溫度與實際組織溫度之間有很好的一致性，溫度監測精度優于1 ℃，空間分辨率約為1 mm。PA與其他監測方式結合進行多模態的溫度監測。Zhang等[31]采用順序傳輸、PA成像、PA測溫和US成像等技術，顯示雙模式圖像并記錄局部溫度變化。實驗發現，對于皮膚等軟組織，如果局部溫度不低于50 ℃，則達到PA幅度與測量溫度之間的線性比例。如果局部組織溫度超過臨界點，生物組織的吸收光譜可能會因蛋白質變性而發生變化。

剪切波的變化與組織的硬度有關，當溫度改變時，組織的剪切波也會產生相應變化。基于剪切波對于溫度的敏感性，Arnal等[32]發現剪切波成像對局部組織彈性的估計可以反映HIFU治療期間溫度變化，在溫度小于45 ℃時，基于超聲的溫度估算與組織硬度變化高度相關（r2=0.91～0.97）。剪切波在不同溫度區間的變化是不同的，研究發現在55～60 ℃范圍內，剪切波速對溫度的敏感性很低，在所有情況下，速度均小于5m·s-1，溫度大于55～60 ℃時，速度呈陡增趨勢[33]。

超聲射頻信號中包含的信息復雜繁多，經過這些年人工智能技術的發展，可以更有效地發掘信號中深層特征，進行溫度的預測研究。2006年，Teixeira等[34]就提出了從采集的射頻線中提取的光譜特征和時間特征，利用徑向基函數神經網絡進行多點溫度的預測。最佳擬合的預測模型在預測范圍內的最大絕對誤差小于0.4 ℃。2008年，Teixeira等[35]又做出新的突破，對凝膠體模采集的超聲回波信號的時移進行跟蹤，并將過去的溫度值作為徑向基函數神經網絡的輸入信息。使用多目標遺傳算法選擇最好的神經模型，預測結果的最大絕對誤差低于0.5 ℃，標準偏差為0.11 ℃。近些年來，隨著神經網絡模型的性能提升，可以考慮更多信號的深層特征。Chen等[36]接收探頭中的超聲元件256個HIFU元件發出的超聲脈沖，使用卷積長短期記憶神經網絡從超聲通道數據中生成溫度圖像。軸面平均差為0.57±0.33 ℃，最大差值為1.99±1.07 ℃。在冠狀平面上，平均差為0.33±0.19 ℃，最大差為1.54±1.04 ℃。Byra等[37]使用連體網絡對射頻數據的小型二維斑塊進行局部比較，得出相似性分數，從而評估組織溫度。組織樣本的結果顯示，CBE和深度學習技術的r2分別為0.95和0.90。

由于US的低成本特點，US測溫是熱療溫度監控的理想方式。但是現有的研究都只能在較低溫度（小于50 ℃）下有較為精確的準確度，一旦超過閾值，就會出現較大的溫差，這也限制了US測溫在臨床的使用。

3? 其他測溫方式

紅外測溫是一種非破壞性、非接觸式溫度測量技術，可實現實時、全場成像。Geng等[38]在射頻消融實驗中，超聲回波時移法測得的溫度分布與紅外圖像測得的溫度分布一致，與紅外圖像相比，當溫度超過約45 ℃時，超聲波檢測到的溫度分布區域往往被低估。這一實驗展現了紅外測溫的潛能。

微波測溫可以通過測量物體或物體發出的自然熱電磁輻射的變化來表征內部溫度，是一種非電離、非侵入性、廉價、快速和被動監測的測溫方式。Villa等[39]利用偽相關輻射計反演物體或生物組織溫度的新方案，對多頻率輻射計的性能進行了評估，結果顯示在檢索未知溫度方面效果顯著。獲得相對于由噪聲源提供的溫度的誤差小于0.1%。

4? 結束語

本文總結了熱療中無創測溫的相關方法及研究進展。目前MR和US測溫是臨床上普遍看好的無創測溫方式，相比于成熟的MRI測溫，US測溫具有便攜、低成本的特點。盡管US測溫在50 ℃以下已經取得令人矚目的研究成果，但缺乏相關研究證明50 ℃以上存在可靠的US測溫技術。US射頻回波信號蘊含很多與溫度相關特征，隨著人工智能技術的發展，射頻數據結合人工智能技術將讓US測溫進一步突破成為了可能。而不同測溫方式的結合也是未來US測溫的研究方向，通過針對不同溫升選擇合適的測溫方式可以提升測溫的準確性、實時性以及抗干擾能力。總而言之，熱療測溫未來將向著智能化、高實時性、高準確性和低成本的方向發展。

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