阻塞性睡眠呼吸暫停和前列腺癌發生風險：一項隊列研究的Meta分析

張凱歌, 卜 珂, 姚 淼, 安恒慶

(新疆醫科大學1第一附屬醫院, 烏魯木齊 830054; 2公共衛生學院, 烏魯木齊 830017)

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的特征是在睡眠期間咽部氣道反復塌陷,主要特征是低通氣和呼吸暫停[1]。過去20年,OSA的全球患病率大幅度增加,近10億人受到影響[2],相關研究顯示未經治療的OSA與心血管疾病、糖尿病、認知功能障礙和早期死亡有關[3-5]。近年來有證據表明OSA增加了癌癥的發病率和死亡率[6],其原因可能是OSA引起的間歇性低氧和睡眠破碎[7],它們可能促進多個信號體和轉錄因子的變化,從而促進血管生成、改變腫瘤微環境、破壞免疫監視,進而加速腫瘤的增殖、侵襲、外滲和轉移[8-10]。

前列腺癌是男性最常見的癌癥之一,全球相關死亡人數每年超過35萬人,是男性癌癥死亡的主要原因之一[11]。因此,識別潛在的可改變的風險和預后因素,對于前列腺癌的早期診斷和干預具有重要意義。有研究表明[12-13]OSA和前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌之間存在潛在的相互作用,主要原因與間歇性低氧和睡眠破碎有關。然而,OSA是否與前列腺癌的高風險獨立相關仍不清楚。Sillah等[14]的隊列研究數據表明,OSA與前列腺癌風險之間沒有聯系,但Fang等[15]的隊列數據研究顯示睡眠障礙患者患前列腺癌的風險是對照組的3.6倍,兩項研究都采用隊列研究而關聯結果卻展現出不一致性。目前,有的Meta分析僅評估了OSA與總體癌癥發病率的關聯[14-17],但不同的癌癥類型間差異明顯,未見OSA與前列腺癌相關性的研究[18-19]?；诖?本文進行一項隊列研究的Meta分析,明確OSA是否為前列腺癌臨床結局產生不利影響的潛在風險因素和預后因素,現報道如下。

1 資料與方法

本研究遵循Cochrane′s Handbook中觀察性研究的Meta分析,設計和報告這項研究。該研究已在PROSPERO平臺完成注冊(CRD42023389459)。

1.1 數據庫檢索由2名評價員獨立全面的檢索了PubMed、EMBase、Web of Science、The Corchrane Library、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻(CBM)、萬方(Wanfang)數據庫,再根據已發表文獻中的參考文獻追溯進行手工檢索,檢索年限均自建庫至2023年12月。中文主題詞由中國生物醫學文獻服務系統確定,英文主題詞由Pubmed數據庫Mesh檢索確定。中文檢索主題詞包括:癌癥、前列腺癌、前列腺腫瘤、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停綜合癥、發病風險、隊列研究;英文檢索主題詞包括:prostate cancer、prostate neoplasm、OSA、sleep apnea、obstructive sleep apnea、obstructive sleep apnea-hypopnea syndrom、incidence、risk、cohort。本研究對出版物的類型或語言沒有任何限制,為了找到更多符合條件的研究,還進行了人工搜索登記研究的參考文獻。

1.2 研究選擇基于標題和摘要進行篩選,最后通過查看全文獲得合格的研究。納入標準:(1)隊列研究;(2)納入基線無前列腺癌的男性;(3)根據呼吸暫停指數(AHI)、呼吸紊亂指數(RDI)或OSA的臨床診斷(如國際疾病分類(ICD)診斷代碼)作為OSA的診斷標準;(4)報告了睡眠呼吸暫停與前列腺癌發病率的關系,并與無OSA的對照組患者進行比較;(5)報告了調整后的危險比(Hazard Ratio,HR)和95%置信區間(CI)。排除標準:(1)病例報告、摘要、綜述、會議文章等;(2)未能提供完整資料、文獻中未提供或經過計算無法得出相關指標;(3)重復發表文獻。

1.3 數據提取與質量評價數據提取和研究質量評估是根據預定義的納入標準獨立進行。以下數據被提取到標準化電子表格模板中:作者姓氏;出版年份;國家;研究設計;總樣本量;男性平均年齡和基線人數、研究隊列中的癌癥總數;隨訪時間;OSA診斷方法;混雜因素調整。每項研究采用Newcastle-Ottawa隊列研究質量評估量表[20]對納入研究的質量進行評估。

1.4 統計學分析采用HR來衡量OSA與前列腺癌發病率之間的縱向關聯,HR和95%CI在分析前進行對數轉換。納入研究之間的異質性采用Q檢驗進行統計分析(檢驗水準為α=0.10),同時結合I2統計量來判斷異質性大小,顯著性水平設為P<0.05。當I2值>50%時,認為研究間存在較大的異質性,采用隨機效應模型計算總RR和95%CI;反之則采用固定效應模型。對于具有顯著異質性的結果再進行亞組分析,包括基線男性年齡、研究設計、OSA診斷方法、隊列隨訪時間、肥胖調整、研究地區,進一步尋找異質性的來源。通過評估漏斗圖的對稱性來評估潛在的發表偏倚。所有數據均使用RevMan5.4軟件進行分析,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索初檢共獲得相關文獻2 165篇,排除了553篇重復結果,通過標題和摘要的篩選排除了1 555篇文章。隨后,詳細閱讀56篇全文,經逐層篩選后,最終納入7篇文章[14-15,21-25]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究特征和質量評價本研究共納入7項隊列研究,由3 219 540名男性參與者組成。納入研究的基本特征見表1。7項研究均為隊列研究,在2015-2022年間發表。其中有4項研究在美國[14,21-22,25],1項在加拿大[23],1項在中國[15],1項在韓國進行[24]。4項研究是靠國際疾病分類(ICD)代碼來診斷OSA[21-22,24-25],3項研究是基于多導睡眠圖的臨床評估來診斷OSA[14-15,23]。中位隨訪時間為3.2～11年。所有研究均調整了協變量,大多數研究調整了年齡和肥胖,而收入、地區、種族、吸煙、體質指數在納入的研究中也進行了不同程度的調整。入選研究的NOS范圍為6～8分(表2),表明入選研究的質量較好。

表1 納入研究的基本特征

表2 通過紐卡斯爾-渥太華量表進行質量評價的詳細信息

2.3 Meta分析結果本研究納入的7項隊列研究中觀察到顯著的異質性(Cochrane′sQ檢驗P<0.001,I2=99%)。因此采用隨機效應模型進行合并分析,合并后的效應量(HR:1.61,95%CI:1.02～2.53),且具有統計學意義(Z=2.05,P<0.05),說明診斷為OSA的男性患者前列腺癌的發病率是未診斷為OSA男性患者的1.61倍。本研究共納入7個隊列研究,排除任意一個研究,剩余研究的合并結果都具有統計學意義,與Meta分析結果一致。提示:納入研究合并后,具有比較穩健的結果,說明Meta分析結果具有較好的穩定性。亞組分析結果表明,與非老年男性相比(調整HR:1.15,95%CI:1.32～1.72,P<0.01),患有OSA的老年男性的前列腺癌風險顯著增加(調整HR:2.57,95%CI:2.18～3.03,P<0.01);且亞組內無異質性(I2=0,P>0.1)。各亞組間效應量差異有統計學意義(I2=95.9%,P<0.1),說明年齡差異可能是產生異質性的潛在原因。而其他亞組研究,如OSA診斷方法、調整肥胖變量、隊列的隨訪時間以及不同地區均未發現OSA和前列腺癌發病率之間的顯著相關性(圖2～4)。

圖2 OSA與前列腺癌癥發病關系的Meta分析森林圖

圖3 基于基線年齡的亞組分析結果的Meta分析森林圖

注：(A)是否調整肥胖變量的亞組分析結果森林圖;(B)隨訪時間為5年的亞組分析結果森林圖;(C)不同地區的亞組分析結果森林圖。

2.4 發表偏倚運用RevMan 5.4繪制漏斗圖直觀評估相關性研究的發表偏倚,部分圓點分布在漏斗圖邊緣,但總體分布呈中線兩側大致對稱,提示無明顯的發表偏倚,見圖5。

圖5 OSA與前列腺癌癥相關性Meta分析的漏斗圖

3 討論

在這項包含7項研究,超過320萬名患者的聯合隊列的Meta分析中,對關鍵混雜因素進行了多重調整后,我們發現阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哂懈呋记傲邢侔┑娘L險,這種效應在老年男性中更為顯著。

OSA與前列腺癌之間的相關性目前尚不清楚,但此前的研究也提出一些假設來解釋相關性。OSA導致的間歇性缺氧會引起腫瘤標志物的上調從而影響前列腺癌的發展[26],已證實缺氧會導致缺氧誘導因子-1(HIF-1)的激活[27],缺氧和HIF可通過激活代謝基因或致癌基因誘導腫瘤發生[28],調節參與血管生成、糖酵解代謝、參與腫瘤的發生和發展[26,29]。另外,缺氧可上調程序性細胞死亡受體1(PD-1)及其配體(PD-L1)的表達,這種機制在前列腺癌的發展中發揮重要作用[28,30]。PD-L1和PD-1分別在單核細胞和CD8+ T細胞中過表達,且與OSA有較強依賴性[31]。此外,缺氧增加了生長因子的分泌,激活基質中更多的細胞,促進腫瘤生長。低氧對腫瘤和相關基質細胞進行重組,增強了腫瘤的轉移潛能。間歇性缺氧和睡眠破碎誘導腫瘤相關巨噬細胞極性向M2表型轉移以及在腫瘤內的浸潤增加可能促進了腫瘤進展的加速[32],并且可以促進交感神經系統的激活,加強對腫瘤部位β-腎上腺素能受體的刺激,從而促進腫瘤細胞增殖、血管生成,同時引起全身炎癥反應和免疫失調,進而促進癌變[6,33]。未來這些理論可能在相關的前列腺癌生物學模型中得到證實,相關參與的分子機制和信號通路也需進一步深入研究。

因為觀察到較大的異質性,我們進行了一系列探索性的亞組分析,老年OSA男性患者亞組對于OSA與前列腺癌發病率之間表現出更強的相關性,而在進一步的亞組分析中,調整肥胖變量、隊列隨訪時間和不同地區均未發現OSA和前列腺癌發病率之間的顯著相關性。如果OSA是前列腺癌獨立的危險因素,這些研究證據可能還不夠充分,雖然有證據表明肥胖與晚期和致命的前列腺癌之間存在關聯,但與前列腺癌發病率的關聯目前仍不確定[34-35],因此需要更多的研究來確定肥胖的混雜效應。以5年的隨訪時間為截點并未發現差異,未來的研究應該考慮實施更長的隨訪時間去確定OSA和前列腺癌之間更清晰的流行病學聯系。前列腺癌全球發病率較高地區在北美和西歐,但亞洲地區前列腺癌發病率也呈上升趨勢[36-37],由于亞洲地區樣本數據的缺乏,亞組分析的結果不能具備良好的代表性。

本Meta分析中納入超過320萬人患者的大型隊列,并且只納入了進行多變量分析的隊列研究,這使得結果更加具有可信度。鑒于前列腺癌發病率的逐年升高和治療的復雜性,預防顯得尤為重要,因此本研究顯示加強OSA男性患者的前列腺癌監測可能會對腫瘤的預防有一定的臨床意義。

本研究的局限性:第一,雖然只納入了進行多變量分析的研究,但是殘留的干擾混雜因素可能仍然存在,例如家族史、種族和遺傳綜合征與前列腺癌相關的危險因素,盡管它們與OSA之間的關系尚不清楚[37]。第二,研究中沒有評估OSA的嚴重程度分級,因此無法探究不同程度OSA患者的前列腺癌發生率之間的差異。第三,我們只納入了觀察性研究,因此無法確切地得出OSA與前列腺癌發生風險的因果論證。第四,由于缺乏原始數據,我們沒有對前列腺癌具體不同的病理分級和臨床分期進行亞組分析。另外,年齡增大是前列腺癌和OSA的共同危險因素,不能在研究中排除年齡這一混雜因素。

綜上,本Meta分析顯示出OSA可能是前列腺癌的危險因素。未來的研究應該探討OSA對不同分級、年齡差異的前列腺癌患者發病率、病死率和預后的影響,并且加強在OSA患者中進行前列腺癌的早期篩查是有意義的。