原發(fā)性閉角型青光眼發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王櫻鑾,齊艷秀

0 引言

按照國(guó)際分類(lèi),原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)根據(jù)嚴(yán)重程度分為可疑房角關(guān)閉(primary angle-closure suspect,PACS)、原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle-closure,PAC)及PACG[1],三者統(tǒng)稱(chēng)為原發(fā)性房角關(guān)閉疾病(primary angle-closure disease,PACD)。預(yù)計(jì)到2040年,亞洲PACD患者總數(shù)將達(dá)到全球第一[2]。由于青光眼具有遺傳性、隱匿性的特征,許多患者就診時(shí)病情已進(jìn)展到中晚期階段,故青光眼被稱(chēng)為“無(wú)聲的光明盜賊”[3]。PACD是導(dǎo)致東亞人群致盲的主要原因,其致病機(jī)制和危險(xiǎn)因素是臨床科研的研究重點(diǎn),應(yīng)采取積極科學(xué)的措施進(jìn)行早期干預(yù),避免造成患者視功能的損害[4]。因?yàn)樽畛醯脑O(shè)備儀器少,測(cè)量方式局限,僅限于眼部超聲和裂隙燈檢查,所以人們普遍認(rèn)為瞳孔阻滯是PACD的主要發(fā)病機(jī)制。隨著科技發(fā)展和檢查手段的增加,如超聲生物顯微鏡(ultrasonic biomicroscop,UBM)、眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描(anterior segment optical coherence tomography,AS-OCT)、掃頻源光學(xué)相干斷層掃描(swept source optical coherence tomography,SS-OCT)等技術(shù)的出現(xiàn),可從靜態(tài)和動(dòng)態(tài)觀察到更廣的范圍,使檢測(cè)數(shù)據(jù)更精確,為揭示PACD的發(fā)病機(jī)制提供了更先進(jìn)的方法[5]。通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),部分患者進(jìn)行了周邊虹膜切除術(shù),解除了瞳孔阻滯,但仍會(huì)出現(xiàn)青光眼的急性發(fā)作,提示瞳孔阻滯可能并非是PACD發(fā)病的唯一機(jī)制[6]。因此,本文旨在對(duì)PACG的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述,希望提供更多的臨床研究思路。

1 瞳孔阻滯機(jī)制

1920年,Curran首先提出瞳孔阻滯機(jī)制[7],是PACG迄今為止唯一相對(duì)成熟的病理生理機(jī)制。正常情況下瞳孔緣與晶狀體位置較為緊密,被稱(chēng)為“生理性瞳孔阻滯”,但在某些特定人群的某個(gè)階段,虹膜括約肌與晶狀體前表面接觸過(guò)于緊密,房水自后房流向前房構(gòu)成阻礙,造成房水在后房淤滯,引起后房壓力不斷增高,推擠相對(duì)薄弱或彈性較差的周邊虹膜向前房膨隆,使房角發(fā)生急性或慢性關(guān)閉,阻斷房水經(jīng)小梁網(wǎng)的排出通路,最終引起眼壓升高[8]。

2 高褶虹膜機(jī)制

高褶虹膜是虹膜結(jié)構(gòu)的一種解剖變異,虹膜根部附著靠前或同時(shí)伴有虹膜肥厚。肥厚的周邊虹膜在房角入口處形成梯形,在瞳孔散大時(shí)發(fā)生周邊虹膜堆積,與小梁網(wǎng)相貼而阻塞房角,造成房角擁擠或關(guān)閉,進(jìn)而引起眼壓升高[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分具有高褶虹膜者,其睫狀突較大,位置靠前或向前旋轉(zhuǎn),將虹膜頂向小梁網(wǎng),從而導(dǎo)致房角關(guān)閉的發(fā)生[10]。

3 解剖結(jié)構(gòu)因素

3.1虹膜-睫狀突距離虹膜-睫狀突距離(iris-ciliary process distance,ICPD)反映虹膜與睫狀體之間的相對(duì)位置。當(dāng)睫狀突發(fā)生前移時(shí),ICPD縮小導(dǎo)致房角關(guān)閉。睫狀突較大或位置靠前或向前旋轉(zhuǎn),將虹膜頂向小梁網(wǎng),從而導(dǎo)致房角關(guān)閉。UBM顯示睫狀體及睫狀突靠前,周邊虹膜厚,虹膜根部短,睫狀溝消失。此外,睫狀體位置前移,懸韌帶松弛,導(dǎo)致晶狀體位置前移,也可最終引發(fā)房角關(guān)閉的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn),與白種人相比,中國(guó)人的睫狀體雖然更薄,但睫狀突更向前旋,晶狀體位置也更靠前,這可能導(dǎo)致中國(guó)人更容易發(fā)生PACG[11]。

3.2晶狀體誘發(fā)性機(jī)制當(dāng)晶狀體脫位或膨脹時(shí),其位置向前或傾斜,易與虹膜相貼進(jìn)而發(fā)生瞳孔阻滯。另外,晶狀體懸韌帶由于老化或外傷等出現(xiàn)松弛或斷裂,晶狀體位置發(fā)生變化,造成晶狀體-虹膜隔向前移位,引起前房變淺、虹膜膨隆和瞳孔阻滯,最終導(dǎo)致房角關(guān)閉的發(fā)生[12]。長(zhǎng)前部懸韌帶(long anterior zonules,LAZ)是指在晶狀體前表面,比正常眼終止區(qū)更靠中心位置1.0 mm的懸韌帶。Roberts等[13]應(yīng)用多因素回歸分析眼壓與LAZ之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAZ眼的平均眼壓比非LAZ眼高約1.3±0.4 mmHg,LAZ眼的潛在患病率接近2%,與較高的眼壓相關(guān),提示LAZ可能為提高PACG患病風(fēng)險(xiǎn)的潛在危險(xiǎn)因素。

3.3虹膜解剖結(jié)構(gòu)虹膜根部構(gòu)成前房角后壁的一部分,其位置的前后移動(dòng),將直接影響房角的寬窄。王冰松等[14]提出周邊虹膜厚度500和房角寬度顯著相關(guān),而中周部虹膜厚度1 500與房角寬度并非顯著相關(guān),由此推測(cè)周邊虹膜肥厚是引起房角狹窄的主要因素,這與Santos等[15]和楚瑩瑩等[16]研究結(jié)果一致,即虹膜根部增厚,瞳孔緣相對(duì)變薄。增厚的虹膜導(dǎo)致房水外引流通路狹窄,甚至完全阻滯小梁網(wǎng),最終導(dǎo)致房角關(guān)閉的發(fā)生。

虹膜細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)是由細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外的大分子物質(zhì),決定虹膜的力學(xué)特性。ECM成分改變引起虹膜彈性變化,進(jìn)而導(dǎo)致虹膜與小梁網(wǎng)的關(guān)系改變,最終引起房角關(guān)閉的發(fā)生。Pant等[17]關(guān)于20對(duì)虹膜樣品的體外力學(xué)測(cè)試顯示,虹膜硬度增加引起虹膜增厚,最終發(fā)生房角變窄或關(guān)閉,推測(cè)虹膜硬度增加是PACG發(fā)生的解剖因素之一,提示可以尋找降低虹膜硬度的治療方法。

3.4液體迷流和玻璃體阻滯液體迷流的根本原因是Berger間隙與Erggelet間隙的壓力不平衡。Berger間隙壓力升高,而Erggelet間隙壓力較低,房水可通過(guò)玻璃體前皮質(zhì)的纖維縫隙經(jīng)Erggelet間隙進(jìn)入中央玻璃體,但是進(jìn)入中央玻璃體的房水卻難以再?gòu)牟Ａw皮質(zhì)返回Berger間隙。這是因?yàn)椴Ａw前皮質(zhì)的后面含有大量玻璃體纖維,這些纖維使玻璃體前皮質(zhì)構(gòu)成一個(gè)瓣膜。由于中央部玻璃體內(nèi)壓力不斷升高,向前推動(dòng)玻璃體前皮質(zhì),Berger間隙與Petit間隙變窄,引起局部玻璃體前皮質(zhì)緊貼于睫狀體和晶狀體懸韌帶的后表面,晶狀體-虹膜隔向前推移,前房進(jìn)一步變淺,導(dǎo)致房角關(guān)閉的發(fā)生。

既往閉角型青光眼的治療方案包括降眼壓藥物、激光周?chē)缒で虚_(kāi)術(shù)等已被證明有效,但并不是所有患者采用傳統(tǒng)的治療方案均能獲得良好的治療效果,因此低劑量經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)(low-dose transscleral cyclophotocoagulation,LDTSCP)日益成為青光眼治療的較好選擇。LDTSCP引起的損傷或炎癥反應(yīng)可改變惡性青光眼和閉角型青光眼玻璃體前部的結(jié)構(gòu),從而降低后房壓力,引起晶狀體-虹膜隔向后運(yùn)動(dòng),導(dǎo)致前房加深和房角重新開(kāi)放。

3.5玻璃體韌帶假說(shuō)玻璃體韌帶(vitreous zonule,VZ)為一組起始于鋸齒緣的韌帶組織,可以直接與晶狀體赤道部相連[18]。一項(xiàng)恒河猴眼的研究發(fā)現(xiàn)使用α-胰凝乳蛋白酶裂解VZ后,睫狀體平均向前移動(dòng)0.256 mm,同時(shí)出現(xiàn)房角變窄的情況。因此,VZ的存在可能防止睫狀突前旋和房角變窄。此外,VZ可能作為晶狀體赤道后方的半剛性“支柱”,對(duì)晶狀體向前運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生阻力,從而在調(diào)節(jié)過(guò)程中抑制晶狀體增厚。因此,缺乏VZ可能導(dǎo)致晶狀體向前移位。Lv等[19]研究比較不同類(lèi)型PACD患者和正常人眼的VZ存在比例,以及有VZ組(VZG)和無(wú)VZ組(NVZG)的眼前段各項(xiàng)參數(shù)的關(guān)系,結(jié)果表明VZ的缺失可影響虹膜、睫狀體及晶狀體的位置,且NVZG與VZG相比,房角更窄,睫狀突前旋程度更大,晶狀體前拱高更高,因此推測(cè)VZ可能參與PACG的發(fā)病。

3.6渦靜脈引流不暢渦靜脈為脈絡(luò)膜血液的主要引流血管,對(duì)脈絡(luò)膜及眼前段血流引流尤為重要[20]。小眼球患者鞏膜膠原纖維排列紊亂且相互交錯(cuò),其鞏膜厚度大于正常人。有學(xué)者提出假說(shuō),增厚的鞏膜阻礙渦靜脈內(nèi)血液流出,導(dǎo)致脈絡(luò)膜引流不暢繼發(fā)充血,將玻璃體向前推動(dòng),使前房容積減少,虹膜角膜角變窄,從而引起眼壓升高。因此,渦靜脈結(jié)構(gòu)異常亦可能參與PACG發(fā)病。

4 眼部動(dòng)態(tài)變化因素

4.1虹膜體積與瞳孔直徑變化Quigley等[21]研究表明,隨著瞳孔的增大,PACG患眼虹膜體積相比原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)患眼減小,在擴(kuò)張過(guò)程中較大體積的虹膜更有可能阻塞房角,且瞳孔每增加1 mm,虹膜截面積減小0.19 mm2,虹膜截面積隨瞳孔擴(kuò)張而減小是閉角型青光眼發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素,動(dòng)態(tài)變化的虹膜截面積值可作為預(yù)測(cè)閉角型青光眼發(fā)生的前瞻性指標(biāo)。這種虹膜的動(dòng)態(tài)變化為閉角型青光眼的早期診斷提供了臨床依據(jù)。

4.2脈絡(luò)膜膨隆學(xué)說(shuō)脈絡(luò)膜位于葡萄膜的后部,是一種高度血管化的結(jié)構(gòu),占眼內(nèi)血流量的90%[22],具有向視網(wǎng)膜供氧氣和營(yíng)養(yǎng)等作用。人眼脈絡(luò)膜厚度約為400 μm,然而,其厚度是可變的,受多種參數(shù)的調(diào)節(jié),包括脈絡(luò)膜血管內(nèi)的動(dòng)脈和靜脈壓、脈絡(luò)膜細(xì)胞外間隙的膠體滲透壓和眼壓[23]。脈絡(luò)膜厚度在PACG的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義,其通過(guò)脈沖同步增厚減薄影響眼脈搏,眼內(nèi)壓隨之改變。由于角膜及鞏膜的生物力學(xué)限制作用,輕微的脈絡(luò)膜擴(kuò)張即可顯著影響眼內(nèi)結(jié)構(gòu)及眼內(nèi)壓,使晶狀體-虹膜隔前移,誘發(fā)瞳孔阻滯及房角關(guān)閉。Maul等[24]提出的脈絡(luò)膜膨脹學(xué)說(shuō)認(rèn)為脈絡(luò)膜擴(kuò)張導(dǎo)致后房眼壓升高,前房和后房壓力差引起房水流出前房,前房體積減小。同時(shí),玻璃體導(dǎo)流性差會(huì)阻止房水流出,從而進(jìn)一步增加后段的壓力,晶狀體-虹膜隔向前移動(dòng),最終導(dǎo)致房角關(guān)閉。Arora等[25]研究顯示,PACG患者比POAG患者和正常人脈絡(luò)膜厚度更厚,表明脈絡(luò)膜厚度的增加可能是PACG的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。因此,PACG患者脈絡(luò)膜厚度的增加可能參與了導(dǎo)致房角關(guān)閉的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

5 遺傳因素

近年研究發(fā)現(xiàn)PACG的發(fā)生與許多遺傳基因相關(guān)。Gharahkhani等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究,該研究通過(guò)比較1 854例PACG患者和9 608例健康人發(fā)現(xiàn)了與PACG有顯著關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymphism,SNP)新位點(diǎn),即PLEKHA7基因的SNP位點(diǎn)rs11024102、COL11A1基因的SNP位點(diǎn)rs3753841及PCMTD1ST18基因與PCMTD1基因之間的SNP位點(diǎn)rs1015213,這3個(gè)新的易感基因位點(diǎn)可通過(guò)改變葡萄膜的生理功能,早期篩查PACG并及早治療,從而減少致盲的發(fā)生。

6 心理生理應(yīng)激因素

臨床上PACG患者大多比普通人群更易出現(xiàn)焦慮,表明PACG的發(fā)病機(jī)制可能還包括心理生理應(yīng)激因素。Stamatiou等[27]回顧性研究分析青光眼與抑郁之間的關(guān)系,結(jié)果顯示,青光眼與抑郁癥之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性,青光眼患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。類(lèi)似地,Abe等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究,通過(guò)抑郁量表問(wèn)卷分析了74例男性和55例女性青光眼患者的情況,結(jié)果表明大部分青光眼患者患有抑郁癥或焦慮癥,其中女性患病率更高。另外,有研究通過(guò)問(wèn)卷和自評(píng)量表對(duì)PACG患者和POAG患者的人格特質(zhì)和心理障礙進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PACG患者抑郁患病率明顯高于POAG患者。上述研究結(jié)果提示情緒變化與眼壓變化之間存在一定的相關(guān)性,因此,對(duì)于PACG患者不能只關(guān)注其自身解剖結(jié)構(gòu),人格類(lèi)型、情緒波動(dòng)和心理應(yīng)激等也是需要考慮的因素。未來(lái)研究應(yīng)從生物學(xué)、心理學(xué)和社會(huì)學(xué)多方面、多角度探索其發(fā)病機(jī)制,以便提供更好的治療方案。

7 討論與小結(jié)

PACG是嚴(yán)重威脅視功能的疾病,且中國(guó)人群好發(fā),給人們的視力健康及生活質(zhì)量帶來(lái)巨大損害。PACG的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,解剖因素、遺傳因素、社會(huì)心理因素及環(huán)境因素等均可能參與發(fā)病過(guò)程。傳統(tǒng)的淺前房、窄房角、短眼軸、厚晶狀體等解剖因素,以及老年人、女性、亞洲人種等人口學(xué)因素,到虹膜與脈絡(luò)膜的動(dòng)態(tài)變化,眼部生物因素、心理生理因素和基因?qū)W研究,新的指標(biāo)不斷被挖掘,有助于對(duì)PACG的發(fā)病機(jī)制有更深入的了解,為該病的治療帶來(lái)更多的啟示。