可吸收鎂合金在生物醫學中的應用現狀與展望

摘要：可吸收鎂合金具有良好的生物相容性、生物降解性和力學性能，使其成為理想的生物醫學材料，目前在骨科及心血管領域已有一定的應用。然而，可吸收鎂合金仍面臨著生物降解性和耐腐蝕性之間的平衡、力學性能和組織相容性適配等方面的挑戰。重點綜述了可吸收鎂合金在生物醫學中的應用現狀、存在的問題與挑戰、可能的改進方案，并對未來應用做了展望。

關鍵詞：鎂合金；生物醫學；生物相容性

中圖分類號：TG 174; R 318.08 文獻標志碼：A

隨著生物醫學領域的快速發展，對可吸收材料的需求也日益增長。目前的可吸收植入物主要由可吸收聚合物和生物陶瓷制成。然而，聚合物的機械強度和陶瓷的脆性往往限制了它們作為承重裝置的應用[1]。相比目前廣泛的的金屬材料，可吸收鎂合金在生物醫學中具有很大的優勢，例如能夠促進組織再生和修復，同時避免了二次手術等。可吸收鎂合金作為一種新型生物醫學材料，在生物相容性、可降解性以及力學性能等方面具備獨特的特點，因此受到了廣泛的關注和研究[2-3]。然而，盡管可吸收鎂合金的研究和應用前景被廣泛認可，但在實際臨床應用中仍面臨著一系列挑戰。例如，如何精確控制合金在體內的降解速率以匹配組織愈合的速度，以及如何進一步提高其抗腐蝕能力和生物相容性。本文綜述了可吸收鎂合金在醫學應用中的現狀及優勢、挑戰和可能的改進方案，并對可吸收鎂合金的應用前景進行展望。

1 可吸收鎂合金的優勢

在骨科醫用植入物的設計中，力學性能是必須考慮的基本參數之一[4]。鎂合金的彈性模量約為35～69 GPa，與天然骨皮質的（7～30 GPa）接近。相近的彈性模量使其有助于減少植入物與骨界面負載傳遞過程中的“應力屏蔽”，減少植入物周圍骨量下降，防止繼發損傷[5-6]。 鎂合金密度（1.74～1.84 g/cm3）取決于合金成分，與天然骨皮質的（1.75～2.10 g/cm3）相當。相近的密度使其可模擬天然骨皮質的力學性能，為人體提供理想支撐。鎂是最易加工的結構金屬之一，容易滿足設計的目標尺寸的要求，這對醫療應用通常需要的復雜形狀至關重要。

鎂合金的可降解性是其能作為骨科醫用植入物的獨特優勢之一。在理想情況下鎂合金作為醫用植入物在提供足夠的生物力學支持后逐漸降解，在被患者組織取代之前完成促進愈合過程的使命，無需二次手術取出，從而降低了患者的費用和出現并發癥的風險[7]。鎂合金降解過程中機械支撐的減少導致載荷慢慢從骨科植入物轉移到骨骼，從而減少了骨密度降低的風險[8]。醫用植入材料首要也是最重要的要求是生物相容性和無毒性[7]。鎂是骨骼結構的重要組成部分，是人體第4 大金屬元素。它具有良好的生物相容性。鎂離子可通過循環系統運輸并迅速通過尿液和糞便排出體外，鎂攝入過量不會對人的健康產生不良反應[9]。在鎂降解的過程中，鎂離子可以提高成骨細胞的活力來促進骨再生和骨修復[10]。同時降解的鎂離子還可以促進巨噬細胞由表型轉化為M2 型，抑制炎癥反應[11]。

2 可吸收鎂合金在生物醫學中的應用現狀

2.1 骨科中的應用

骨固定裝置在骨修復方面起著舉足輕重的作用。傳統的骨固定裝置用生物材料通常選用鈦合金，但鈦合金具有比骨大得多的彈性模量，導致骨缺損部位長期處于低應力狀態。由于缺乏機械刺激，可能會出現骨質疏松癥和其他癥狀[12]。可吸收鎂合金在骨科相關植入材料方面具有廣闊的應用前景。可吸收鎂合金可用于制造骨植入物，如骨板、骨釘等，既可以提供初始的機械強度和穩定性，又可促進骨骼愈合和再生修復[13]。2013 年，德國的Syntellix 公司生產的 MAGNEZIX?鎂合金空心加壓螺釘（見圖1）首次取得歐洲CE 認證[14]，正式應用于臨床。Sukotjo 等[15] 評估了鎂合金在骨固定中的臨床應用效果。研究分析了468 名分別接受鎂合金螺釘和鈦合金螺釘治療的患者。結果表明，使用鎂合金螺釘的患者與鈦合金螺釘的相比，并發癥發生率沒有顯著差異，這證明鎂合金在臨床應用中的安全性和可行性。

2.2 血管支架中的應用

可吸收鎂合金在血管支架領域也具有廣闊的應用前景。國際上完全可降解金屬支架以德國百多力公司（Biotronik GmbH）的全降解鎂合金支架為突出代表。該公司已開發了AMS、DREAMS 1G 和DREAMS 2G 系列支架， 并在此基礎上開發了第3 代冠狀動脈藥物洗脫可吸收鎂支架（ DREAMS3G）（見圖2），以提高前幾代支架的性能，同時實現與當代藥物洗脫支架相當的血管造影效果。第3 代藥物洗脫可吸收鎂支架DREAMS 3G 具有高的可輸送性、良好的支撐對位性和安全性，同時顯著改善了造影晚期管腔丟失的情況，使其成為永久性藥物洗脫支架的潛在替代方案[16]。Ma 等[17] 綜述了可吸收鎂合金血管支架在體內和體外實驗中的研究進展，強調了鎂合金支架的“生物適應”概念，即支架在植入后與局部組織微環境相互作用的過程。該研究發現，鎂合金支架能夠在提供機械支撐的同時逐漸降解，其降解產物（如鎂離子和氫氣）對組織重建具有積極作用。此外，Xiao 等[18] 在動物實驗中驗證了國產鎂合金外周血管支架的性能和安全性。該研究結果表明，鎂合金支架在植入后能夠逐漸降解，且在實驗過程中沒有出現顯著的炎癥反應或形成血栓。

3 可吸收鎂合金的主要問題與挑戰

理想情況下，植入的可吸收生物材料應該在組織愈合后降解，且生物降解過程不應對人類健康產生不利影響。盡管鎂及其合金十分符合這一特性，但其作為植入物的最大挑戰是它們在生理環境中的腐蝕速率極高[19]。高腐蝕速率促進了力學性能的快速退化，導致植入物在組織愈合過程完成之前過早失效[20]。鎂合金植入物的這種非常快速的降解不僅導致機械完整性過早喪失，還在鎂腐蝕的同時陰極發生析氫反應導致植入部位皮下氫氣聚集，干擾愈合。

鎂是電負性最強的金屬（與標準氫電極相比，其電化學電位為-2.3 V），在大多數水性環境（包括人體體液）中極易受到腐蝕。鎂的腐蝕會在表面產生氧化物/氫氧化物層，這在大多數水性環境中沒有保護作用。以下反應代表了鎂合金在大多數水性環境（包括生理環境）中的腐蝕過程。

氯離子導致氫氧化層的消失加速了鎂合金的腐蝕。此外，在上述整個腐蝕過程中，會產生大量氫氣，在植入物附近或組織較疏松處形成氣泡，這可能導致組織層的分離[22]。為了更好地了解鎂合金在體內的腐蝕機制，研究人員進行了大量的體外模擬體內環境的實驗。Jana 等[23] 通過體內和體外實驗研究了鎂合金的降解行為，發現腐蝕速率受實驗條件、材料組成和表面處理的顯著影響，并指出在生理環境中的腐蝕速率通常高于體外模擬環境的。Chen 等[24] 研究了鎂–鈣–鋅–銀合金的腐蝕行為，通過體內實驗發現，這些合金在體內的腐蝕速率顯著高于體外實驗的，這可能是由于植入部位的高血管化特性導致的。這些研究為了解可吸收鎂合金在體內環境中的腐蝕機制及危害、開發更耐用和安全的生物醫用材料、進一步改善可吸收鎂合金的性能提供了重要的理論依據和實驗支持。

4 改善可吸收鎂合金生物降解性的方法

提高鎂合金耐腐蝕性的方法主要有兩種：一種是添加合金元素，另一種是表面改性技術。

4.1 合金化處理

合金化處理對于提高鎂合金的力學性能、耐腐蝕性和加工性能具有重要意義，是優化鎂合金性能的關鍵技術之一。幾種常見的金屬元素對鎂的腐蝕行為、生物相容性和力學性能的影響如表1 所示。

鎂合金降解釋放的金屬離子必須是無毒的。比如鋁可以提高鎂合金的耐腐蝕性、機械完整并且降低鎂降解時的析氫反應，但過量的鋁攝入可能會導致神經系統疾病（如老年癡呆癥）、骨骼問題和其他健康問題。因此，鋁不適合在生物醫學領域應用，最好從鎂合金生物材料的選擇中剔除[25]。

鈣和鍶在骨科生物材料的合金化設計中很有前景。鈣離子的釋放可調節破骨細胞和成骨細胞，從而促進體外和體內的骨再生[26]。在鎂合金中添加鈣可以提高鎂–鈣合金的耐腐蝕性、力學性能、組織和電化學行為[27]。Chen 等[24] 研究了鎂–鈣–鋅合金，發現添加鋅和鈣后，合金的抗菌性能和骨生成能力顯著提高，同時腐蝕速率減緩。這些元素的加入不僅提高了合金的抗腐蝕能力，還增強了其在生物環境中的生物相容性，能夠促進細胞的粘附和增殖，從而有利于骨組織的修復和再生。鍶可以促進成骨細胞的生長[28]。鎂合金中一定量的鍶可以增強合金的耐腐蝕性[29] 和機械強度[30-31]。Wen 等[32] 開發了一種新型的鎂–1 鋅–1 錫–0.2 鍶四元合金，研究表明該合金在體內具有良好的生物相容性，并顯著減少了氫氣的釋放，促進了細胞的粘附和擴展。鍶元素的加入通過在合金中形成穩定的鍶氧化物層，從而提高合金的耐腐蝕性能。

鋅和錳都是維持人體健康所必需的微量元素。鋅是許多酶的輔助因子，參與了細胞分裂、免疫功能、傷口愈合和DNA 合成等生物活動。錳是細胞內活動所必需的營養物質，它在血液凝固、能量產生、抗氧化防御、消化、免疫反應和神經元活動調節中起著積極作用。它有助于大腦、神經系統的正常功能、細胞生長和細胞穩態。研究表明，鎂–鋅合金和鎂–錳合金都具有出色的力學性能、生物相容性和更高的耐腐蝕性[33]。因為錳和鋅可以降低鎳和鐵雜質的腐蝕作用。除此之外，在鎂合金中加入鋅可以顯著減少鎂降解時氫氣的產生。Hou 等[34] 研究了可生物降解鎂–3 錫–1 鋅–0.5 錳合金的生物相容性、腐蝕行為和力學性能，植入兔股骨的體內結果表明這種合金良好的生物相容性、耐腐蝕性和力學性能。

鋰是一種輕金屬，鎂鋰合金最突出的特性是其優異的延展性，這一特性滿足血管支架設計的需求。在鎂鋰合金的動物實驗中，也證明了其擁有良好的生物相容性和較低的降解速率[35]。Wu 等[36] 研究了鎂–鋰–鋁–鋅四元合金，發現通過添加鋰和鋁，合金的延展性和抗拉強度顯著提高，同時腐蝕速率顯著降低。鋯也適用于生物醫學應用。這是因為人體含有少量的鋯且具有低毒性。鋯可以細化晶粒并有效提高鎂合金的耐腐蝕性[37]。Sayari 等[38] 研究了鎂–0.7 鋯合金超塑性行為和微觀組織的影響，發現鎂–0.7 鋯合金在擠壓過程施加適度變形后表現出超塑性行為，原因是由于鋯的加入，使合金中形成了雙峰微觀結構，晶粒尺寸減小。

4.2 表面改性技術

生物醫用鎂合金在部分醫用植入物中得到了應用，例如可降解的骨釘、骨板等。由于鎂合金在生物體環境中的高腐蝕速率和生物活性，其表面改性技術對于提升醫療效果、降低副作用、提高生物相容性和控制腐蝕速率尤為重要。目前，對生物醫用鎂合金已經開發出多種表面改性技術。

化學涂層是一種通過化學反應在材料表面生成保護性薄膜的表面改性技術，廣泛應用于鎂合金等金屬材料的抗腐蝕和功能增強方面。對于生物醫用鎂合金而言，化學涂層不僅可以增加其耐蝕性，還能提高其生物相容性和生物活性。化學轉化涂層通常包括鉻酸鹽涂層、磷酸鹽涂層、含氟涂層等。但考慮到鉻酸鹽會從涂層中滲出并導致癌癥，化學轉化法的涂層主要集中在磷酸鹽涂層和含氟涂層上[39]。Witte 等[40] 研究了涂有氟化鎂的鎂合金LAE442 在兔子體內的腐蝕和降解。結果表明，氟涂層植入物能有效降低鎂合金的腐蝕速率。

微弧氧化又稱等離子體電解氧化，是一種用于金屬表面處理的先進技術，特別適用于輕金屬如鎂、鋁和鈦合金[41]。該技術通過在金屬表面施加高電壓產生微弧放電，從而在金屬表面生成陶瓷化的氧化膜。這層氧化膜具有優良的耐磨性、耐腐蝕性和耐高溫性，同時還能改善材料的生物相容性。Lin 等[42] 發現，形成的微弧氧化涂層顯著提高了中空玻璃珠/鎂合金的抗腐蝕性。Guo 等[39] 綜述了微弧氧化技術在鎂合金表面改性方面的應用，指出這種方法能夠顯著提高鎂合金的耐腐蝕性和生物相容性，特別適用于生物醫學領域。

溶膠–凝膠法是將具有高化學活性組分的液體化合物經過一系列化學反應形成凝膠，然后氧化成固體的方法[43]。Nezamdoust 等[44] 通過溶膠–凝膠法在AM60B Mg 合金表面制備的二氧化硅涂層提高了合金的表面粗糙度、耐腐蝕性和疏水性。Hu等[45] 通過溶膠–凝膠法在 AZ31 鎂合金表面制備了一層納米二氧化鈦涂層，發現該涂層顆粒尺寸和降解速率隨著固化退火溫度升高而增大。

激光表面處理是一種先進的表面工程技術，是通過使用高能激光束來改善材料表面的性質。可以提高鎂合金的表面性能，如耐腐蝕性、生物活性以及機械性質，而不影響材料的內部性質。Liu 等[46]使用CO2 激光對AM60B 鎂合金進行表面熔化，提高了AM60B 合金的耐腐蝕性。Meng 等[47] 用激光處理Mg 合金表面，并在室溫和高溫下進行拉伸試驗。結果表明鎂合金的強度有所提高。Kopp 等[48]探討了激光粉末床熔融技術在鎂合金支架制造中的應用。研究發現，通過激光粉末床熔融技術制造的鎂合金支架在力學性能和生物相容性方面表現優異，特別是通過對支架進行熱處理和等離子電解氧化處理可以顯著提高其長期穩定性和機械強度。研究結果表明，激光粉末床熔融技術與表面改性技術的結合，可以有效解決鎂合金在生理環境中快速降解的問題，使其在骨科支架中的應用更加廣泛和可靠。

多層涂層技術是一種通過在鎂合金表面構建多個功能層以顯著提高其耐腐蝕性的方法。這種技術通過結合不同材料的優點，在鎂合金表面形成致密且多功能的保護層，從而有效地降低腐蝕速率，并改善生物相容性。Gao 等[49] 通過逐層自組裝方法在AZ31B 鎂合金表面構建了一種殼聚糖/肝素化氧化石墨烯多層涂層。研究結果表明，這種多層涂層顯著提高了鎂合金的耐腐蝕性和生物相容性。電化學阻抗譜和電化學極化測試顯示，該涂層可以顯著降低鎂合金的腐蝕電流密度，提高耐腐蝕性能。Shanaghi 等[50] 通過層層自組裝和溶膠–凝膠法在AZ91 鎂合金表面構建了含抗生素環丙沙星加載的聚合物多層和磷酸鈣涂層。結果表明，該涂層在提高合金的耐腐蝕性的同時，顯著降低了細胞毒性，并增強了抗菌活性。此外，Zhang 等[51] 通過層層自組裝方法在AZ31 鎂合金表面構建了茶多酚–金屬誘導的多層轉換涂層。研究發現，該多層轉換涂層顯著減少了鎂合金的降解速率，提高了耐腐蝕性能。綜上所述，多層涂層技術通過在鎂合金表面構建多功能保護層，能顯著提高合金的耐腐蝕性能和生物相容性。

離子注入是一種表面改性技術，是將高能離子注入樣品表面形成化合物，從而提高表面的硬度、耐磨性、耐腐蝕性等[52]。Liu 等[53] 在鎂–1 鈣合金表面注入鋅離子后，通過金屬氣相真空電弧等離子體沉積改性了鎂合金，在鎂合金表面產生了相對均勻的氧化鋅涂層，顯著增加了腐蝕電位。Lin 等[54] 通過等離子體離子注入技術在鎂合金表面構建了一種TiO2/Mg2TiO4 納米層，顯著提高了其耐腐蝕性，同時在動物實驗中觀察到新骨的形成和氫氣釋放的減少。了解可吸收鎂合金在體內環境中的腐蝕機制及其危害，對于開發更耐用、安全的生物醫用材料至關重要。

5 結論

可吸收鎂合金在生物醫學中展示了廣泛的應用前景。其良好的生物相容性、降解性能和可塑性使其成為一種理想的生物醫學材料。在骨科應用中，可吸收鎂合金可用于制造骨植入物，通過提供初始的機械強度和穩定性，實現堅強固定、早期康復的治療目標，同時可促進骨的再生，實現骨折修復和骨缺損的愈合。在心血管領域，可吸收鎂合金同樣具有潛在的應用價值。然而，可吸收鎂合金仍面臨一些挑戰，如降解速率、力學性能、組織相容性等方面的改進。通過新型鎂合金的研發，表面改性和涂層技術的應用，以及多功能性和智能化的發展，可以進一步提高可吸收鎂合金的性能和應用范圍。總之，可吸收鎂合金在生物醫學中的應用具有廣闊的前景，有望為患者帶來更好的治療效果和生活質量。