金屬有機(jī)框架納米材料在PET成像和腫瘤治療中的應(yīng)用研究

魏柯君，薛長(zhǎng)國(guó)

1. 安徽理工大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，安徽 淮南 232001；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院 物資設(shè)備科，安徽 合肥 238000

引言

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Tomography，PET）是一種核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，作為非侵入性的成像方式，具有更高的檢測(cè)靈敏度（低至皮摩爾范圍）、更深的信號(hào)穿透力以及更好的定量能力，從而在臨床前和臨床場(chǎng)景中得到更廣泛的應(yīng)用[1]。相較于其他成像技術(shù)，PET 成像專注體內(nèi)的代謝過程和分子活動(dòng)，從而使疾病得以在早期階段被發(fā)現(xiàn)。金屬有機(jī)框架（Metal-Organic Frameworks，MOF）也稱為多孔配位聚合物，已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具吸引力的應(yīng)用材料之一[2]。作為一類新興的多功能材料，MOF 是由有機(jī)連接體（通過配位鍵）橋接的金屬離子簇構(gòu)成的。相較于傳統(tǒng)納米材料，納米級(jí)金屬有機(jī)框架（Nanoscale Metal-Organic Frameworks，nMOF）具有多重優(yōu)勢(shì)：優(yōu)異的結(jié)構(gòu)和組分可調(diào)性（允許生產(chǎn)具有不同形狀、尺寸和化學(xué)性質(zhì)的nMOF）、更具適應(yīng)性的降解能力和更好的化學(xué)改性能力，這些顯著優(yōu)點(diǎn)使得nMOF 被用作癌癥治療工具，并裝載各種治療藥物和成像材料[3-4]。

在癌癥治療管理模式快速發(fā)展的時(shí)代，科研人員對(duì)癌癥生物學(xué)基本驅(qū)動(dòng)因素的理解不斷加深，腫瘤微環(huán)境的重要性，尤其是新型的生物化學(xué)材料和人體免疫系統(tǒng)的發(fā)展對(duì)癌癥發(fā)生的作用愈發(fā)凸顯。在我國(guó)科研人員對(duì)新型材料在癌癥中作用研究不斷深入的背景下，高效的納米材料和靶向治療策略已在臨床試驗(yàn)階段取得顯著成果。在這些更為科學(xué)的治療方法迅速發(fā)展的同時(shí)，新型納米材料PET 示蹤劑的成像和治療能力已逐漸嶄露頭角，成為一個(gè)極具潛力的研究和發(fā)展方向。這將為腫瘤治療提供一種創(chuàng)新策略，為患者帶來更有效的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

有大量研究涉及利用nMOF 材料作為體內(nèi)癌癥治療劑。例如，基于鉿-二氫卟酚的nMOF 具有良好的結(jié)腸癌光動(dòng)力療法（Photodynamic Therapy，PDT）功效[5]。有研究報(bào)道，基于鉿-四氫化葵（4-羧苯基）卟啉的nMOF 聚乙二醇（Polyethylene Glycol，PEG）功能化后，成功用于小鼠乳腺癌模型中的組合PDT 和放射治療[6]。nMOF 卓越的載貨能力使其適用于多種癌癥類型的聯(lián)合治療，如小干擾RNA（siRNA）與化療藥物、雙重化療藥物以及化療藥物與PDT 等不同治療組合已在體內(nèi)腫瘤治療中得到嘗試，并取得了鼓舞人心的成果[7-9]。另一方面，盡管已經(jīng)收集到令人信服的證據(jù)證明nMOF 可以很容易地用于多種成像技術(shù)，如CT、MRI 和光學(xué)成像。但迄今為止，使用nMOF 作為體內(nèi)腫瘤顯像劑進(jìn)行的研究非常有限[10-11]。

本研究的目標(biāo)是表征適用于PET 成像和腫瘤靶向的生物相容性nMOF，為未來PET 引導(dǎo)下癌癥治療中的貨物運(yùn)輸做好準(zhǔn)備。基于最佳表面積比同時(shí)具有不依賴于連接劑的特殊穩(wěn)定性，選擇含鋯的UiO-66 nMOF[以1，4-苯二甲酸酯和苯甲酸作為橋聯(lián)基]作為模板材料[12-13]。此外，由于存在Zr6O4(OH)4連接簇[14]，PET 同位素鋯-89（89Zr，t1/2=78.4 h）可以在合成過程中無縫整合到UiO-66 結(jié)構(gòu)中[15]。使用芘衍生的聚乙二醇（Pyrene-Derived Polyethylene Glycol，Py-PGA-PEG）進(jìn)行表面工程[16]不僅可以提高UiO-66 在生物介質(zhì)中的穩(wěn)定性和分散性，而且還可以為腫瘤靶向分子的整合提供進(jìn)一步的功能化位點(diǎn)[17]。同時(shí)，UiO-66 的高度多孔結(jié)構(gòu)能夠很好地容納親水性和疏水性藥物，并且可以揭示其持續(xù)（長(zhǎng)達(dá)30 d）的pH 依賴性藥物釋放曲線[18]。

1.2 nMOF的合成

通用的合成nMOF 的方法包括納米沉淀法、溶劑熱法、反相微乳液法和表面活性劑模板溶劑熱反應(yīng)法4 種。納米沉淀法傾向于產(chǎn)生無定形材料；其他3 種方法可以提供結(jié)晶材料，能夠更好地控制納米粒子的成核和生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)。前兩種方法不含表面活性劑；而后兩種方法依賴表面活性劑，不僅可以控制顆粒合成，還可以穩(wěn)定這些顆粒。

由于F3 肽可在腫瘤脈管系統(tǒng)中與腫瘤細(xì)胞和活化內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)現(xiàn)有效結(jié)合，故本研究選擇其為腫瘤靶向配體[19]。先前的一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)3 肽選擇性地與腫瘤細(xì)胞表面的核仁素結(jié)合，隨后可以轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中[20]。細(xì)胞表面核仁素表達(dá)升高是各種癌細(xì)胞，尤其是乳腺癌細(xì)胞的重要特征。將半胱氨酸殘基摻入F3 肽的C 末端以促進(jìn)其與UiO-66 nMOF 的綴合（通過硫醇馬來酰亞胺與芘-PEG-馬來酰亞胺反應(yīng)）[21]。

在將F3 肽附著到UiO-66 上（最終綴合物將命名為UiO-66/Py-PGA-PEG-F3）后，進(jìn)行體外測(cè)定（如采用流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦熒光顯微鏡）來驗(yàn)證UiO-66/Py-PGAPEG-F3 對(duì)細(xì)胞核仁素的靶向特異性。隨后在攜帶原位MDA-MB-231 腫瘤的小鼠身上進(jìn)行體內(nèi)PET 成像、器官分布和組織學(xué)研究，以確認(rèn)UiO-66/Py-PGA-PEG-F3的腫瘤靶向能力。阿霉素（Doxorubicin，DOX）加載到UiO-66 結(jié)合物上，作為模型抗癌藥物和熒光團(tuán)來定義納米結(jié)合物的位置。除此之外，通過藥物遞送研究進(jìn)行體內(nèi)原理驗(yàn)證，以探究靜脈注射載有DOX 的UiO-66 偶聯(lián)物后DOX 增強(qiáng)的腫瘤靶向遞送效率，合成過程如圖1 所示。經(jīng)Py-PGA-PEG 適度功能化后的UiO-66 偶聯(lián)物在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的生物相容性，組織學(xué)染色和血清生化測(cè)定的分析結(jié)果證實(shí)其不會(huì)導(dǎo)致急性或慢性毒性。由此推斷，本質(zhì)上具有放射性的UiO-66 結(jié)合物顯示出巨大的應(yīng)用潛力，未來可用于圖像引導(dǎo)的藥物遞送治療和靶向癌癥治療。

圖1 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3偶聯(lián)物合成路線

1.2.1 在nMOF中整合生物相容性抗癌藥物

現(xiàn)階段可以利用nMOF 的可定制性以提供高藥劑負(fù)載，將成像和治療劑納入nMOF。這些加載方法分為兩大類：在nMOF 合成期間直接摻入或合成后加載。這兩種策略的組合也可用于將不同的試劑加載到nMOF 中，以開發(fā)多模式成像劑或治療診斷納米顆粒。

在合成后加載策略中，生物醫(yī)學(xué)相關(guān)試劑被加載到nMOF 孔中。在高度多孔的nMOF 合成后，活性劑通過非共價(jià)或共價(jià)相互作用結(jié)合到nMOF 中，首次使用體相MOF 證明了非共價(jià)藥物負(fù)載。釋放研究表明，藥物從框架中釋放非常緩慢、持續(xù)，且爆發(fā)效應(yīng)極小。相關(guān)研究已將該策略擴(kuò)展到負(fù)載有親水性、兩親性和疏水性藥物的nMOF，nMOF 孔徑必須大于封裝劑才能承受高負(fù)載[22]。

由于非共價(jià)藥物加載是一個(gè)固有的可逆過程，因此nMOF 的后續(xù)處理可能會(huì)導(dǎo)致藥物過早釋放。藥物合成后的共價(jià)附著提供了一種更可靠的方法，因?yàn)樗幬镏挥性贜MOF 分解時(shí)才會(huì)被釋放。在這種方法中，多孔nMOF 框架內(nèi)的正交官能團(tuán)用于共價(jià)連接活性劑。該策略有效地創(chuàng)建了前藥，因此必須保持代理的功能。在特定的生物條件下，活性藥物必須可從nMOF 上裂解。由于納米粒子表面或附近的官能團(tuán)在動(dòng)力學(xué)上更容易接近，因此整個(gè)nMOF 粒子的藥劑負(fù)載可能不均勻。

1.2.2 pH值對(duì)抗癌藥物釋放的影響

UiO-66 nMOF 具有相對(duì)較高的表面積比，通過氮?dú)馕?脫附等溫線測(cè)量的結(jié)果（988.625 m2/g）證實(shí)其適合裝載各種貨物。Py-PGA-PEG-F3 功能化后表面積降至438.978 m2/g，如圖2 所示根據(jù)DOX 在488 nm 處的吸光度測(cè)量，計(jì)算出可加載到UiO-66 中的DOX 量為1 mg DOX/mg UiO-66。DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的DOX 釋放曲線在模擬生理?xiàng)l件下進(jìn)行測(cè)試，pH 值分別為5.0、6.8和7.4，溫度為37℃。如圖3 所示，中等pH 值對(duì)UiO-66 偶聯(lián)物中DOX 的釋放速率有影響。在pH 值為7.4 時(shí)，2 周后可以釋放27.73% 的DOX（0.27 mg DOX/mg UiO-66），這表明UiO-66 結(jié)構(gòu)中負(fù)載的DOX 在生理?xiàng)l件下相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)暴露于模擬腫瘤細(xì)胞外pH 值為6.8 時(shí)，DOX 的釋放百分比在同一時(shí)間范圍內(nèi)升高至32.65%（0.33 mg DOX/mg UiO-66）。當(dāng)培養(yǎng)基pH值進(jìn)一步降低至5.0（模擬pH 值范圍為4.5～6.5 的內(nèi)吞區(qū)室），釋放的DOX 量在2 周后增加到約37.06%（0.37 mg DOX/mg UiO-66）。

圖2 UiO-66、UiO-66/Py-PGA-PEG-F3和加載DOX的UiO-66/Py-PGA-PEG-F3的氮吸附-脫附等溫線

圖3 UiO-66/Py-PGA-PEG-F3在不同pH值的DOX釋放曲線

DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的DOX 釋放曲線在模擬生理?xiàng)l件下進(jìn)行測(cè)試，不同pH 值對(duì)UiO-66 偶聯(lián)物中DOX 的釋放速率有影響[23]，并在一定程度上定量分析，結(jié)果證實(shí)DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的DOX 釋放是持續(xù)的并且依賴于pH 值，這與已有的研究結(jié)果一致[11]。

2 結(jié)果

2.1 體外腫瘤細(xì)胞靶向

2.1.1 MDA-MB-231三陰性乳腺癌細(xì)胞和L929成纖維細(xì)胞特異性結(jié)合對(duì)比

在腫瘤靶向?qū)Ρ仍囼?yàn)中，為驗(yàn)證nMOF 對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合性能，選擇MDA-MB-231 三陰性乳腺癌細(xì)胞（核仁素+）和L929 成纖維細(xì)胞（核仁素-）兩個(gè)細(xì)胞系，用于UiO-66 偶聯(lián)物的體外評(píng)估，通過蛋白質(zhì)印跡確認(rèn)核仁素在這兩種細(xì)胞中的表達(dá)譜。主要通過加載在UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 或UiO-66/Py-PGA-PEG 上的DOX 作為熒光團(tuán)指示劑，來顯示這些納米綴合物的位置。流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦顯微鏡檢查的結(jié)果顯示，在MDA-MB-231 細(xì)胞中，DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3的熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG，同時(shí)兩種UiO-66 結(jié)合物的熒光主要分布在細(xì)胞質(zhì)中。相反，如圖4 所示，DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 和DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG 與L929 成纖維細(xì)胞的非特異性結(jié)合程度較低。

圖4 MDA-MB-231三陰性乳腺癌細(xì)胞（核仁素+）（a）和L929成纖維細(xì)胞（核仁素-）（b）與DOX@UiO-66/Py-PGAPEG-F3和DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG孵育的代表性共聚焦熒光顯微鏡圖像（均含有50 μg/mL的DOX）

2.1.2 DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3和DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的抑制作用對(duì)比

為了追蹤UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 在被MDA-MB-231 細(xì)胞內(nèi)化后的命運(yùn)，細(xì)胞溶酶體被溶酶體（Thermo-Fisher）染色并在顯微鏡下檢查。由于DOX 和LysoTracker 的熒光光譜在熒光顯微鏡下不可分離，因此使用異硫氰酸熒光素（Fluorescein Isothiocyanate，F(xiàn)ITC）代替DOX作為熒光貨物。如圖5 所示，LysoTracker 的分布模式與FITC 的分布模式高度重合，表明大部分UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 在細(xì)胞內(nèi)化后進(jìn)入溶酶體。在測(cè)試濃度范圍（0～50 μg/mL）內(nèi)，UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 對(duì)MDA-MB-231 細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒性，而DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG 和DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 通過釋放DOX 抑制MDA-MB-231 細(xì)胞的生長(zhǎng)。其中，DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 對(duì)MDA-MB-231 細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG。

圖5 MDA-MB-231細(xì)胞中FITC@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3與溶酶體的共定位（用LysoTracker測(cè)量）

為了進(jìn)一步闡明MDA-MB-231 細(xì)胞與UiO-66 結(jié)合物之間的動(dòng)態(tài)相互作用，將89Zr-UiO-66/Py-PGAPEG-F3 與MDA-MB-231 細(xì)胞共孵育。89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的細(xì)胞內(nèi)化在0.25 h 內(nèi)趨于穩(wěn)定，并且?guī)缀醯攘康?9Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 無須內(nèi)化即可與MDA-MB-231 細(xì)胞表面結(jié)合。同時(shí)，一旦內(nèi)化到細(xì)胞中，小于30%的89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 可以在24 h的時(shí)間范圍內(nèi)逃逸。由此再次證實(shí)了UiO-66/Py-PGAPEG-F3 和MDA-MB-231 之間的特異性結(jié)合（可能通過細(xì)胞表面的核仁素），為其在體內(nèi)進(jìn)一步的研究和探討提供了基礎(chǔ)。

2.2 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3在MDA-MB-231腫瘤靶向中PET成像對(duì)比

利用89Zr 的長(zhǎng)半衰期，可以在注射后120 小時(shí)內(nèi)全面檢查89Zr-UiO-66 偶聯(lián)物的分布和衰減曲線。89Zr 是一種具有良好臨床潛力的同位素，適用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)不同的代謝過程。從PET 結(jié)果的感興趣區(qū)域分析中獲得的定量器官分布如圖6 所示，89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 在MDAMB-231 腫瘤中表現(xiàn)出快速積累，這在感染后0.5 h 清晰可見并在2 h 后保持穩(wěn)定[24]。相比之下，發(fā)現(xiàn)未附著F3 肽的89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG 的腫瘤攝取始終顯著低于89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3檢查點(diǎn)。在晚期時(shí)間點(diǎn)（＞48 h p.i.），MDA-MB-231 腫瘤中89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的攝取隨時(shí)間逐漸減少。連續(xù)PET 掃描，包含MDA-MB-231 腫瘤中心的冠狀載玻片，連續(xù)采血方法確定89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG 的循環(huán)半衰期約為118.8 min（圖7）。

圖6 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3、89Zr-UiO-66/Py-PGAPEG-PEG和89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3+阻斷劑量F3肽（10 mg/kg小鼠體重）注射后MDA-MB-231荷瘤小鼠不同時(shí)間點(diǎn)的典型冠狀位PET圖像

圖7 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG在裸鼠體內(nèi)循環(huán)半衰期的測(cè)定

隨著時(shí)間的推移，MDA-MB-231 腫瘤中89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的攝取減少的原因主要包含兩個(gè)方面：①89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的尺寸較大，可以阻止一些89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 有效內(nèi)化到腫瘤（脈管系統(tǒng)）細(xì)胞中，導(dǎo)致其從MDA-MB-231 腫瘤中“清除”。因此，更小和更均勻的UiO-66 nMOF 將更有利于臨床使用。②89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的流出率有助于減少腫瘤積聚。需要闡明89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 與負(fù)責(zé)藥物或者貨物去除的蛋白之間的相互作用，以減少腫瘤中UiO-66 偶聯(lián)物的損失[25]。隨著時(shí)間的推移，腫瘤攝取的減少并非由89Zr-UiO -66 nMOF的降解引起的，在5 d（與PET 成像時(shí)間相同）內(nèi)，其在不同的pH 值（低至5.0）下相對(duì)穩(wěn)定。

從PET 圖像來看，肝臟和脾臟是捕獲89Zr-UiO-66結(jié)合物最顯著的器官，他們的攝取在3 組數(shù)據(jù)中都相似（圖6）。89Zr-UiO-66 偶聯(lián)物從肝臟中清除緩慢，肝臟攝取隨時(shí)間逐漸減少，從感染注射后0.5 h 約50% ID/g 到感染注射后120 h 約40% ID/g，在整個(gè)成像時(shí)間范圍內(nèi)，未檢測(cè)到放射性物質(zhì)沉積在骨骼或腎臟。這一結(jié)果再次證實(shí)了89Zr-UiO-66 偶聯(lián)物在體內(nèi)的優(yōu)異穩(wěn)定性，因?yàn)?9Zr4+離子對(duì)磷酸鹽具有高度親和力，易于摻入骨骼中的羥基磷灰石結(jié)構(gòu)中[26]。除了腫瘤攝取的差異外，F(xiàn)3肽的綴合或F3 肽阻斷劑量的給藥并未改變這些UiO-66綴合物在荷瘤小鼠中的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)，表明核仁素靶向是89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 增強(qiáng)腫瘤攝取的關(guān)鍵促成因素之一。

3 討論

與其他納米載體相比，nMOF 作為生物醫(yī)學(xué)成像和藥物遞送劑的開發(fā)尚處于起步階段。盡管如此，得益于nMOF 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)多樣性、合成條件溫和特性以及能夠以前所未有的高負(fù)載量攜帶多種成像和治療劑的能力，其成為一種具有巨大潛力的全新納米載體平臺(tái)。

F3 肽在本研究中被選為腫瘤靶向配體，因?yàn)槠湓谀[瘤脈管系統(tǒng)中表現(xiàn)出與腫瘤細(xì)胞和活化內(nèi)皮細(xì)胞的有效結(jié)合，根據(jù)Porkka 等[19]的研究，熒光素標(biāo)記的F3 肽與MDA-MB-435 乳腺癌細(xì)胞結(jié)合并被其內(nèi)化，最初出現(xiàn)在這些細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，然后出現(xiàn)在細(xì)胞核中。另外Christian 等[20]的研究表明，F(xiàn)3 肽選擇性地與腫瘤細(xì)胞表面的核仁素結(jié)合，隨后可以轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞表面核仁素表達(dá)升高是各種癌細(xì)胞，尤其是乳腺癌的重要特征。將半胱氨酸殘基摻入F3 肽的C 末端以促進(jìn)其與UiO-66 nMOF 的綴合（通過硫醇馬來酰亞胺與芘-PEG-馬來酰亞胺反應(yīng)）[21]。

本研究表明，當(dāng)暴露于模擬腫瘤細(xì)胞外pH 值為6.8 時(shí)，DOX 的釋放百分比在同一時(shí)間范圍內(nèi)升高至32.65%（0.33 mg DOX/mg UiO-66）。當(dāng)培養(yǎng)基pH 值進(jìn)一步降低至5.0（模擬pH 值范圍為4.5～6.5 的內(nèi)吞區(qū)室），釋放的DOX 量在2 周后增加到約37.06%（0.37 mg DOX/mg UiO-66）。由此證實(shí)DOX@UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的DOX 釋放是持續(xù)的并且依賴于pH 值，這與Zhao 等[11]的報(bào)道一致。

18F-FDG 和64Cu 作為PET 成像顯像劑已有較為廣泛的研究[27-29]。借助nMOF 的高度可調(diào)性，未來將有更多顯像劑和藥物納入nMOF 應(yīng)用范疇。特別是，將成像劑和治療劑結(jié)合至同一nMOF 平臺(tái)，有望大幅度促進(jìn)這類具有發(fā)展前景的治療診斷納米顆粒的功效研究。nMOF的研究與應(yīng)用亟待進(jìn)一步優(yōu)化，通過增強(qiáng)其生物相容性成分和表面功能，從而確保其在延長(zhǎng)血液循環(huán)、逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及組織特異性方面的表現(xiàn)。盡管已對(duì)nMOF進(jìn)行了大量的體外藥效研究，但體內(nèi)藥效的系統(tǒng)研究尚未展開。為了優(yōu)化nMOF 的性能，有必要開展相關(guān)體內(nèi)研究，經(jīng)過優(yōu)化的nMOF 在生物醫(yī)學(xué)成像和藥物輸送領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 結(jié)論

本征放射性UiO-66 nMOF 材料（89Zr-UiO-66）被設(shè)計(jì)、合成和表面工程用于腫瘤靶向和增強(qiáng)藥物遞送，本研究驗(yàn)證了其良好的放射化學(xué)穩(wěn)定性、材料完整性和可靠的材料功能化，可以將相對(duì)大量的DOX（1 mg DOX/mg UiO-66）加載到UiO-66 偶聯(lián)物上，但DOX 釋放行為需要進(jìn)一步優(yōu)化。通過采用F3 肽（靶向核仁素）作為靶向配體，89Zr-UiO-66 結(jié)合物對(duì)MDA-MB-231 腫瘤的特異性和顯著增強(qiáng)靶向性在體內(nèi)得到證實(shí)，這在離體實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步證實(shí)。中劑量和大劑量UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 的毒性研究未顯示出顯著的體內(nèi)毒性。此外，在荷瘤小鼠中也證實(shí)了增強(qiáng)的DOX 向體內(nèi)MDAMB-231 腫瘤的遞送。當(dāng)前較多的是嘗試通過改進(jìn)表面工程方法和研究納米綴合物用于聯(lián)合放化療的潛力來進(jìn)一步優(yōu)化它們的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，希望其他研究人員將不同類型的放射性nMOF 材料用于癌癥治療應(yīng)用。