“藥片雖小，注意事項可不少”之丙戊酸鈉緩釋片

齊紅艷，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師，執業中、西藥師，MTM藥師。在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員，北京市社區藥事管理委員會委員，密云區藥事質控專家組成員。

無論是學名“癲癇”還是俗名“羊角風”，想必大家都不陌生。癲癇發作時的癥狀非常可怕，可能引起的嚴重后果（比如下樓梯或過馬路時突然發作）更讓人揪心。因此，癲癇的治療藥物也一直為人們所重視。

目前，抗癲癇藥可分為傳統抗癲癇藥和新型抗癲癇藥兩大類，前者包括丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉、乙琥胺等，后者包括奧卡西平、加巴噴丁、普瑞巴林、左乙拉西坦、拉莫三嗪等。其中，丙戊酸鈉作為一種廣譜抗癲癇藥，應用相對廣泛，可通過多種作用機制產生抗癲癇作用。那么，在服用丙戊酸鈉時，都有哪些需要注意的呢？下面，以丙戊酸鈉緩釋片為例，我們就簡單地了解一下。

注意一：定期監測不可少

作為一種緩釋制劑，患者口服丙戊酸鈉緩釋片后，藥物會緩慢釋放，峰/谷藥物濃度的波動會減少，同時血藥濃度在24小時內保持平穩。丙戊酸鈉緩釋片可以讓血藥濃度保持平穩是因為它有雙重緩釋作用，克服了普通片血藥濃度波動的缺點。那么，丙戊酸鈉緩釋片是如何發揮緩釋作用的呢？

藥物分析顯示，每0.5 g丙戊酸鈉緩釋片包括2/3丙戊酸鈉（0.333 g丙戊酸鈉）和1/3丙戊酸（0.145 g丙戊酸），pH接近中性，可減少對胃腸道的刺激。與此同時，這樣的組成也可以發揮雙重緩釋作用（圖1）：一方面，丙戊酸鈉緩釋片經口服后，1/6丙戊酸鈉在胃內快速吸收，丙戊酸和剩下的5/6丙戊酸鈉在腸道吸收，其骨架緩釋結構使藥物緩慢釋放；另一方面，丙戊酸是一種脂肪酸，可在十二指腸被緩慢吸收，其自身性質具有緩釋作用。因此，丙戊酸鈉的雙重緩釋作用使得其血藥濃度較平片更穩定。

需要注意的是，雖然口服丙戊酸鈉緩釋片后血藥濃度在24小時內可以保持平穩，但患者（還包括服用普通片、口服液的患者）仍應進行血藥濃度監測。這是因為：丙戊酸鈉與血漿蛋白呈非線性結合（圖2、圖3），在較高的血藥濃度，與血漿蛋白結合的部分（不能發揮治療作用）減少。此長彼消，換言之，當血藥濃度增高時，游離藥物（能發揮治療作用但也會造成不良反應）的濃度會不成比例地增高（最多可達30%），易致中毒。

因此，患者在服藥過程中需適時進行血藥濃度監測，將穩態血藥濃度控制在50～100 μg/mL范圍內，從而在最大程度上確保長期服藥的安全性及有效性—低于這個范圍，由于作用不足，可能導致治療失?。桓哂谶@個范圍，可能發生不良反應，對身體造成傷害。

注意二：排出藥片勿驚慌

丙戊酸鈉緩釋片是骨架緩釋結構，藥物相關惰性基質在消化道不會被吸收，將在活性物質（藥物成分）釋放后隨糞便排出。所以，排便時發現藥片不必驚慌，因為這是沒有藥物成分的“空藥片”。

注意三：可否掰開看刻痕

丙戊酸鈉緩釋片不只用于癲癇的治療，還能用于治療躁狂癥。治療躁狂癥時，丙戊酸鈉緩釋片也應從小劑量開始服用，推薦的起始劑量為0.5 g/日，分兩次，早晚各一次—也就是說，單次劑量是0.25 g。

0.25 g？丙戊酸鈉緩釋片的劑量是每片0.5 g，意思是可以掰開服用嗎？

是也不是。判斷丙戊酸鈉緩釋片是否可以掰開有兩個方法：①我們可以觀察藥片上是否有劃痕，如果有劃痕，可以掰開服用；沒有劃痕，則不能掰開。②仔細閱讀藥品說明書，若說明書中有關于半片藥的描述，比如“可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼”，則可以掰開服用；如果沒有，則不能掰開。

注意四：不良反應應知曉

任何一種藥物都有不良反應，所以不必對藥物的不良反應產生抵觸情緒；如果因為看到說明書上有藥物不良反應而拒絕服藥，則與因噎廢食無異。只有正確地認識藥物的不良反應，才能更好地預防、降低不良反應的發生。那么，丙戊酸鈉緩釋片常見的不良反應有哪些呢？

1.胃腸道反應

服藥早期可能出現一些消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，兒童多見。這些癥狀大多較輕微，可不予處理，一般l～2個月后會自行消失；必要時，可加服抑制胃動力藥以改善癥狀。除此之外，通過減少藥物劑量、延長加量時間，或將藥物與食物一起服用（同服不影響藥物的吸收），多數患者癥狀可緩解。因此，絕大多數患者無須停藥。

2.中樞神經系統癥狀

少數服藥患者會出現中樞神經系統癥狀，包括頭痛、頭昏、頭暈、無力、嗜睡、思維緩慢、反應遲鈍及記憶力下降等。這些癥狀一般較輕，且常見于服藥早期。通過減少藥物劑量、緩慢加量，這些癥狀多在1～2個月后消失。個別癥狀嚴重或長期不緩解的患者，可考慮換藥。

3.體重增加

部分患者服藥后食欲增加、食量增加，導致體重增加。通過自我控制食量、適當增加運動量，多可保持體重不持續增加。因此，這類患者無須過于擔心。

4.脫發

少數患者服藥后會出現脫發；但是，這種癥狀大多不嚴重，而且脫發后能重新長出新發，停藥后可以逐漸恢復原狀。因此，患者一般無須停藥；必要時，可以對癥處理。

5.肝毒性

罕見致死性肝功能衰竭；既往有肝臟疾病的癲癇患者及3歲以下的兒童需特別注意，因其更容易發生。

（1）在接受丙戊酸鈉及其衍生物治療的一般人群中，導致死亡的肝功能衰竭通常發生在治療的前6個月。

（2）3歲以下兒童發生致命性肝中毒的風險大大增加，特別是那些使用多種抗驚厥藥物的兒童、患有先天性代謝紊亂的兒童、伴有智力低下的嚴重癲癇兒童以及患有器質性腦病的兒童。在年齡逐漸增大的患者群體中，致命性肝毒性的發生率大大降低。

（3）對于患有線粒體疾病的患者，服用丙戊酸鈉后誘發急性肝衰竭的風險也會增加。

肝毒性雖然可怕，但也并非完全不可解—應對方法包括：

①患者在治療前應測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監測。在常規檢查中，反映蛋白合成特別是凝血酶原比率的檢測，最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率，特別是合并有其他生物學異常（如纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低、膽紅素濃度增加及轉氨酶升高）時，需要停止丙戊酸鈉治療。

②關注肝臟受損可疑癥狀，臨床癥狀對早期診斷至關重要。在黃疸出現前，出現下列癥狀應該考慮有肝功能損害的可能：突然發作的無力、厭食和嗜睡，有時伴有反復嘔吐和腹痛；癲癇患者癥狀復發。3歲以下兒童及患有線粒體疾病的患者需要特別注意。一旦出現以上情況，患者或患兒的家屬應立即報告醫生。

6.胰腺炎

極罕見嚴重胰腺炎甚至致命。這種致命的危險在兒童中最高，隨著年齡的增長而降低。如果出現腹痛、惡心、嘔吐和/或厭食等可能是胰腺炎的癥狀，立即就診，進行醫療評估。若胰腺炎的診斷成立，須立即停藥。

注意五：相互作用查這里

丙戊酸鈉與下列藥物合用時，應關注藥物相互作用。

1.藥動學藥物相互作用

（1）丙戊酸鈉對其他藥物的作用。

①對于神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制、抗抑郁藥和苯二氮?類藥（如地西泮、勞拉西泮等），丙戊酸鈉可以增強其藥物作用。因此，合用時應進行臨床監測，并按需調整劑量。

②丙戊酸鈉通過抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT），可以抑制拉莫三嗪的代謝，將拉莫三嗪的平均半衰期提高近兩倍，導致拉莫三嗪的毒性增加。因此，合用時，建議將拉莫三嗪的起始劑量與增加劑量調整為常規的一半。

（2）其他藥物對丙戊酸鈉的作用。

①具有酶誘導作用的抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等）可能導致丙戊酸鈉在血液中的濃度降低。因此，合用時，應根據臨床反應和血清水平調整劑量。

②碳青霉烯類抗菌藥物（如美羅培南、亞胺培南等）會降低丙戊酸鈉在血液中的濃度，從而導致癲癇發作，故應避免聯用。

③西咪替丁和紅霉素可以抑制丙戊酸鈉的代謝，導致丙戊酸鈉的血清水平升高。利福平可能降低丙戊酸鈉的血清水平，導致療效降低。消膽胺可能會引起丙戊酸鈉血藥濃度降低。因此，合用時，建議按需調整丙戊酸鈉的劑量。

2.藥效學藥物相互作用

（1）丙戊酸鈉與托吡酯或乙酰唑胺聯合用藥可以引起腦病和/或高氮血癥，接受這兩種藥物治療的患者須嚴密監測高血氮性腦病的體征和癥狀。

（2）丙戊酸鈉與喹硫平聯合用藥可能增加發生中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥的風險。

（3）飲酒會加重丙戊酸鈉的鎮靜作用，甚而可能危及生命，因此用藥期間避免飲酒。

（4）丙戊酸鈉在體內會轉換為丙戊酸，為防止丙戊酸過量，服用丙戊酸鈉的同時不應聯合服用其他可轉化為丙戊酸的藥物（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。

注意六：這些情況是禁忌

（1）急性肝炎、慢性肝炎、肝性卟啉病患者以及有嚴重肝炎的病史或家族史者（特別是與用藥相關的）禁用。

（2）甲氟喹會加快丙戊酸鈉代謝，并有引發驚厥作用，在聯合治療時可能出現癲癇發作；圣約翰草可使丙戊酸鈉的血藥濃度和療效降低。對于甲氟喹和圣約翰草，患者服藥期間需嚴格禁用。

（3）因線粒體DNA聚合酶γ基因突變引起的線粒體疾病的患者以及2歲以下懷疑與POLG相關的疾病的兒童禁用。丙戊酸鈉可能會觸發或加重由線粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起的線粒體疾病的臨床體征。

（4）已知對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏的患者禁用。

（5）已知尿素循環異常的患者禁用。

（6）丙戊酸鈉能穿過胎盤屏障，會對胎兒造成傷害，可能引起神經管畸形和其他結構異常（如顱面畸形、心血管畸形、尿道下裂、肢體畸形等）。因此，女性在服用丙戊酸鈉期間，注意采取有效的避孕措施。

最后，一如既往，細心的朋友應該發現了吧：把每一段的標題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

定期監測不可少，

排出藥片勿驚慌。

可否掰開看刻痕，

不良反應應知曉。

相互作用查這里，

這些情況是禁忌。

（本系列待續）