桂林地區不同年齡段女性乳腺癌不同分子分型特點分析

於桃　彭子軍　鄧俊耀　唐子翔

【摘要】 目的：探討本地區不同年齡段乳腺癌分子分型特點和病理特征。方法：收集2021年7月—2023年12月15日在本地區主要女性乳腺癌診療點桂林市婦幼健院等醫院乳腺科的乳腺癌患者320例的臨床病理學資料，包括原發腫瘤腫塊大小、淋巴結轉移狀況、組織學分級、解剖學分期、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）和增殖細胞相關核抗原（Ki-67）及分子分型等。資料按照三個年齡段分組，即：≤35歲組、36～55歲組及>55歲組進行比較分析。

結果：320例女性乳腺癌患者中≤35歲組70例（21.88%），36～55歲組185例（57.81%），>55歲組65例（20.31%）。比較不同年齡段乳腺癌患者的臨床病理指標，結果提示，ER、PR表達狀態、Ki-67陽性表達水平及分子分型構成比差異均有統計學意義（P<0.05），其中ER陽性率>55歲組最低，為44.62%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統計學意義（P<0.05）；PR陽性率>55歲組PR最低，并與≤35歲組和36～55歲組差異有統計學意義（P<0.05）；在Ki-67≥14%陽性表達方面，36～55歲組比例最高，為75.68%，>55歲組比例最低，為58.46%，與≤35歲組、36～55歲組差異有統計學意義（P<0.05）。在管腔B1（Luminal B1）型構成比中，>55歲組的比例最低，為10.77%，≤35歲組和36～55歲組的比例均高于>55歲組，且三組比較差異有統計學意義（P<0.05），在三陰性型乳腺癌（TNBC）型構成比中，>55歲組的比例最高，為38.46%，36～55歲組次之，≤35歲組最低，三組比較差異有統計學意義（P<0.05），其余腫瘤腫塊最大徑、淋巴結轉移、組織分級、解剖學分期、HER2、Luminal A型、Luminal B2型、HER2過表達型等各組差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：本地區三個年齡組不同年齡女性乳腺癌患者的臨床病理指標的原發腫瘤腫塊大小、淋巴結轉移、組織學分級、解剖學分期、HER2之間無顯著差異，而ER、PR表達狀態、Ki-67表達水平及分子分型之間存在顯著性差異，三個年齡組的分子分型構成比差異主要是Luminal B1和TNBC構成比不同引起。

【關鍵詞】 乳腺癌 臨床病理特征 分子分型 年齡

近年來，隨著我國女性乳腺癌發病率逐年增加，針對乳腺癌的相關研究也不斷增多，其中針對女性乳腺癌分子分型特點的相關研究已成為熱點之一[1]。有研究表明，女性乳腺癌分子分型及相關病理特征的不同與其年齡明顯相關[2-3]，本研究旨在分析桂林地區不同年齡段女性乳腺癌分子分型的特點，希望為本地區女性乳腺癌患者的篩查與防治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年7月—2023年12月15日在本地區主要女性乳腺癌診療點桂林市婦幼健院（少部分收集其他醫院）乳腺科的乳腺癌患者的臨床病理資料，包括：原發腫瘤腫塊大小、淋巴結轉移狀況、組織學分級、解剖學分期、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR），人表皮生長因子受體2（HER2）和增殖細胞相關核抗原（Ki-67）及分子分型等。納入標準：（1）首次發病、首次確診；（2）經穿刺活檢或術后病理檢查證實為乳腺癌；（3）臨床病理分期為Ⅰ～Ⅲ期；（4）手術前未經任何內分泌治療、化學藥物治療、放射治療等；（5）桂林地區居民。排除標準：（1）男性；（2）非浸潤性癌；（3）相關臨床病理資料不詳盡、不確切；（4）雙側乳腺癌；（5）合并其他惡性腫瘤。納入女性乳腺癌320例，年齡30～86歲，從30歲開始，依照不同年齡段分為三個年齡組：輕年段≤35歲組、中年段36～55歲及老年段>55歲組。本研究經桂林市婦幼保健院醫學倫理評審委員會審核批準，所有研究對象均行知情告知并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有送檢病理標本采用10%中性甲醛固定，脫水，石蠟包埋組織切片，切片厚度4 μm，HE染色，光學顯微鏡下觀察。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法。ER、PR表達結果根據《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南》所提供的標準進行判讀，即：（1）陽性，評估整張切片中陽性染色的腫瘤細胞數占所有腫瘤細胞數的比例，當≥1%腫瘤細胞核呈現不同程度的著色時，判為陽性。（2）陰性，整張片<1%腫瘤細胞核呈現不同程度的著色或完全不著色時，判為陰性[4]。HER2抗體按照文獻[5]《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》所提的標準進行判讀，即：HER2免疫組織化學染色細胞膜著色為0～1+時，為陰性；細胞膜著色2+時，無法確定，采用熒光原位雜交（FISH）HER2探針進行HER2基因擴增分析；細胞膜著色3+時，為陽性。Ki-67結果判讀是通過腫瘤細胞核內染色陽性所占百分比大小來確定的，所占百分比越大，表達水平越高，增殖能力越強，通常Ki-67≥14%定為陽性。ER、PR、Ki-67陽性均定位于細胞核，HER2陽性定位于細胞膜。采用免疫組織化學技術替代基因表達譜分析技術將所有乳腺癌分為4個亞型：管腔A（Luminal A）型、管腔B（Luminal B）型、人表皮生長因子受體2（HER2）過表達型、三陰性型乳腺癌（TNBC）型[6]。解剖學分期根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第6版TNM分期。

1.3 統計學處理

利用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析。計量資料用（x±s）表示。三個不同年齡組之間的病理資料及分子生物學指標以率（%）表示，采用字²檢驗進行比較分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌患者的基線資料

320例乳腺癌患者，年齡30～86歲，平均（49.88±9.87）歲。按不同年齡段分組后，其中≤35歲組70例，占21.88%，36～55歲組185例，占57.81%，>55歲65例，占20.31%。

2.2 三組腫瘤大小、淋巴結轉移、組織分級及解剖學分期比較

三組腫瘤腫塊最大徑、淋巴結轉移、組織分級及解剖學分期比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 三組免疫組化結果特點

三組免疫組化比較結果表明，ER、PR及Ki-67三個指標差異均有統計學意義（P<0.05）。其中ER陽性率：≤35歲組最高，為70.00%；>55歲組最低，為44.62%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異均有統計學意義（P=0.003、0.021）；PR陽性率：>55歲組最低，為32.31%，與≤35歲組和36～55歲組比較差異有統計學意義（P=0.010、0.002）；在Ki-67表達水平方面，Ki-67≥14%：36～55歲組占比例最高，為75.68%；>55歲組占比例最低，為58.46%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統計學意義（P=0.010、0.002），其余各組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 三組分子分型的特點

Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2過表達型和TNBC占比分別為21.88%、28.44%、9.38%、13.13%和27.19%。三組不同分子分型構成比之間進行比較，差異有統計學意義（字²=18.568，P=0.017）。其中在Luminal B1型的構成比中，>55歲組的比例最低，為10.77%，其余≤35歲組和36～55歲組的比例均高于>55歲組，且三組差異有統計學意義（P=0.001）；在TNBC的構成比中，>55歲組的比例最高，為38.46%，36～55歲組次之，≤35歲組最低，三組間比較差異有統計學意義（P=0.033）。其余各組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的最常見惡性腫瘤[7]，有研究顯示1990—2019年中國女性乳腺癌粗發病率從14.14/10萬升至52.81/10萬，粗死亡率從7.22/10萬上升至13.40/10萬[8]。發病率及死亡率從總體上呈上升趨勢，其對女性健康的危害不可小視。隨著醫學科學技術的發展和醫療水平的提高，對乳腺癌的分析研究已經不僅僅停留在腫瘤大小、淋巴結轉移、組織分級及解剖學分期等層面上了，對乳腺癌的分子分型的研究也日漸興盛，并取得了驕人的成就。由于受到種族、地理環境、經濟因素，飲食習慣、檢測標準等的影響，各地有關乳腺癌分子分型的特點研究報道不盡相同[9-10]，因此，有必要對本地區不同年齡段女性乳腺癌分子分型的特點進行探討。

3.1 乳腺癌患者不同年齡段的劃分及特點

中國女性乳腺癌發病年齡比歐美國家早10歲，平均發病年齡為48.7歲，發病高峰是在中年段45～54歲[11]，本研究顯示本地區320例乳腺癌患者的平均年齡是49.88歲，符合我國女性乳腺癌高發年齡段，由于我國年輕女性乳腺癌患者年齡劃分是在發病年齡35歲及以下[12]，故本研究將本地區女性乳腺癌患者劃分為輕年段≤35歲、中年段36～55歲及老年段>55歲三個年齡組，其占比分別為21.88%、57.81%、20.31%。三個年齡組乳腺癌患者的占比與國內相關報道不一致，於秋燕[3]研究顯示，≤40歲組、41～59歲組、≥60歲組占比分別15.43%、68.32%、16.25%；徐佳麗[13]報道，≤40歲組、41～59歲組、≥60歲組占比分別13.15%、67.11%，19.74%；陳江帆[14]報道≤35歲組、36～59歲組、≥60歲組占比分別7.75%、79.07%，13.18%，可能與劃分年齡的標準不一致有關。

3.2 不同年齡段乳腺癌患者的臨床病理特點

本研究三個年齡組乳腺癌患者，其腫瘤大小，均以最大徑≤2 cm為主，其占比分別為61.43%、66.49%、70.77%，淋巴結轉情況，其結果分別為8.57%、12.97%、15.38%，組織分級均以Ⅱ級為主，其占比分別57.14%、63.78%、69.23%，解剖學分期均以Ⅰ、Ⅱ為主，其中：Ⅰ期占比分別為35.71%、35.14%、38.46%，Ⅱ期占比分別為47.14%、47.57%、43.08%。將三個年齡組的乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結轉、組織分級及解剖學分期進行比較，結果顯示各組間差異均無統計學意義（P>0.05）。分析三個年齡組乳腺癌患者的四個免疫組化指標ER、PR、Ki-67及HER2的結果，發現各年齡組ER、PR及Ki-67這三個指標結果差異均有統計學意義（P<0.05）。其中：ER陽性率：≤35歲組最高，為70.00%；>55歲組最低為44.62%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統計學意義（P<0.05）；PR陽性率：>55歲組組PR陽性率最低，與≤35歲組和36～55歲組比較差異有統計學意義（P<0.05）；在Ki-67陽性表達方面，Ki-67≥14%，36～55歲組比例最高，為75.68%；>55歲組比例最低，為58.46%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統計學意義（P<0.05），其余各組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究顯示三個年齡組乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結轉移、組織分級、解剖學分期及免疫組化結果與國內相關報道不盡一致，如：戴玉容等[15]報道不同年齡段女性乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結轉移、組織分級，ER等指標有明顯差異，而PR、HER2、Ki-67等指標無明顯差異；朱秀民[16]研究報道不同年齡女性乳腺癌患者的組織分組無差異，而腫瘤大小、ER、PR、HER2和解剖學分期等均有差異。葛鵬濤等[17]報道不同年齡段乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結轉、組織分級、解剖學分期、ER、PR、HER2等均有差異。這些差異可能與年齡劃分的標準不同、地理環境不同、飲食習慣、檢測指標所用標準不同等有關。

3.3 不同年齡段乳腺癌患者分子分型的特點

本研究的320例乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2過表達型和TNBC占比分別為21.88%、28.44%、9.38%、13.13%和27.19%。與各地有關乳腺癌分子分型的特點研究報道不盡相同，如：於秋燕[3]的一項回顧性研究顯示，363例吉林女性乳腺癌患者中，Luminal A型為9.37%，Luminal B1型為56.20%，Luminal B2型為15.70%，HER2過表達型占6.06%，TNBC占12.67%；李傳書等[18]報道大連市226例女性乳腺癌的分子分型情況，其中：Luminal A型為28.8%，Luminal B型為34.10%，HER2過表達型占14.60%，TNBC占22.60%；雷正武[19]研究報道，502例重慶女性乳腺癌患者中，Luminal A型為27.09%，Luminal B型為43.43%，HER2過表達型占12.95%，TNBC占16.53%。這樣的差異可能與乳腺癌分子分型標準不同、區域差異、民族分布特點不同等有關。本研究的三個年齡段乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2過表達型、TNBC的構成比情況，≤35歲組不同分子分型占比分別為：22.86%、40.00%、7.14%、11.43%、18.57%；36～55歲組不同分子分型占比分別為22.16%、30.27%、8.65%、12.43%、26.49%；>55歲組不同分子分型占比分別為20.00%、10.77%、13.85%、16.92%、38.46%，三個年齡組的不同分子分型構成比之間進行比較差異有統計學意義（P<0.05），這與國內相關文獻[3，20-22]報道相似，但各年齡組各乳腺癌患者各分子分型占比卻不盡相同。在Luminal B1的構成比中，>55歲組的型比例最低，為10.77%，≤35歲組和36～55歲組比例均高于>55歲組，且三年齡組比較差異有統計學意義（P<0.05）。在TNBC構成比中，>55歲組的比例最高，為38.46%，36～55歲組次之，≤35歲組最低，三年齡組比較差異有統計學意義（P<0.05）。其余各組之間比較差異無統計學意義（P>0.05）。說明本地區三個年齡組的分子分型構成比差異主要是Luminal B1和TNBC構成比不同引起。

綜上所述，本地區三個年齡組不同年齡女性乳腺癌患者的臨床病理指標的原發腫瘤腫塊大小、淋巴結轉移、組織學分級、解剖學分期、HER2之間無顯著差異，而ER、PR表達狀態、Ki-67表達水平之間存在顯著性差異，三個年齡組的分子分型構成比之間有差異，其中主要是Luminal B1和TNBC構成比不同引起。

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