新型冠狀病毒肺炎的抗病毒治療進展

石浩川 潘蕾

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）正在全世界范圍內流行，根據世界衛生組織（WHO）的數據統計，截止2023 年11 月8 日，全球累計確診COVID-19 病例超7.7 億，死亡病例超697 萬。在中國，從2020 年1 月3 日～2023 年11 月8 日，向WHO 報告的COVID-19 確診病例超9 900 萬，其中超12 萬患者死亡。雖然目前病毒經過反復變異傳代，毒性減弱，傳染性變小，但是病毒仍然肆虐，而且病毒疫苗的預防效果有限。因此，有必要總結最新的臨床研究進展，以便充分了解治療COVID-19 的藥物研究方向，為后續該疾病的治療和疫苗研究提供思路。

1 核苷類抗病毒藥物

1.1 核酸合成抑制劑

1.1.1 利巴韋林 是一種廣譜的抗DNA、RNA 病毒藥物。一項觀察性研究表明利巴韋林對于危重癥COVID-19 患者有良好的耐受性，可以通過增加病毒清除率使COVID-19 患者受益[1]。而另一項針對重癥COVID-19 患者臨床療效的回顧性分析顯示，利巴韋林并沒有顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀、核酸轉陰時間、住院時間及死亡率[2]。同時，一項多中心回顧性隊列研究也提示利巴韋林并不能降低患者的死亡率，建議COVID-19 患者盡量避免使用利巴韋林治療[3]。

1.1.2 瑞德西韋 又名倫地西韋，是一種廣譜抗病毒藥物。一項雙盲、隨機對照試驗共收錄了1 062 例患者，隨機分組后發現，接受瑞德西韋治療組比接受安慰劑組的患者臨床癥狀改善和恢復的時間更短，瑞德西韋對治療COVID-19 患者有益[4]。而我國的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗研究得出結論：與安慰劑組相比，瑞德西韋并沒有顯著改善重癥COVID-19 患者的臨床癥狀、病毒清除率及死亡率[5]。基于以上矛盾的研究數據，暫時無法準確評估其有效性，期待更多的臨床試驗的開展。

1.2 蛋白酶抑制劑

1.2.1 奈瑪特韋/利托那韋 是美國輝瑞公司研發的用于治療COVID-19 的口服藥物，由150mg 奈瑪特韋片和100mg 利托那韋片組成。美國一項基于人群的隊列研究表明：年齡大于50 歲的或接種和未接種疫苗的COVID-19 患者在接受奈瑪特韋/利托那韋的治療后，可以降低患者的住院率及死亡率[6]。同時，國外另一項基于人群的隊列研究包含了177 545 例患者，其中8 876 例（5.0%）接受奈瑪特韋/利托那韋的治療，16 669 例（95.0%）未接受治療，結果顯示給予奈瑪特韋/利托那韋組的住院或死亡發生率低于未給予組，這支持繼續使用此藥治療有重癥COVID-19 風險的患者[7]。

1.2.2 洛匹那韋/利托那韋 屬于蛋白酶抑制劑，是洛匹那韋和利托那韋組成的復方片劑。我國的一項隨機、對照試驗共納入199 例確診COVID-19 患者，隨機分組后，洛匹那韋/利托那韋組99 例，標準治療組100 例，最終得出結論，洛匹那韋/利托那韋組并沒有顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀、核酸轉陰時間及死亡率[8]。國外一項隨機臨床試驗納入了221 例非住院COVID-19 成年患者，試驗最終表明：對于有癥狀的COVID-19 非住院患者早期給予洛匹那韋/利托那韋并未改善臨床癥狀或疾病進展[9]。

1.2.3 達蘆那韋 屬于蛋白酶抑制劑，可阻止病毒在體內的成熟和復制。一項單中心、隨機和開放標簽的實驗得出結論，達蘆那韋雖然對COVID-19 患者具有良好的耐受性，但其與標準組相比并沒有增加陰性轉換率，此外，可觀察到貧血、轉氨酶升高和腎功能障礙等不良反應[10]。國外一項回顧性、多中心、觀察性研究比較了達蘆那韋-考比司他和洛匹那韋-利托那韋在治療COVID-19 患者的療效和安全性，結果提示早期應用洛匹那韋-利托那韋可更快改善患者的臨床癥狀和病毒學清除時間[11]。由于達蘆那韋的不良反應相對較多，且效果并不如其他抗病毒藥物，所以在臨床上較少使用。

1.2.4 巴瑞替尼 是一種酪氨酸蛋白激酶JAK1/2抑制劑。國外一項大型隨機、對照、開放標簽試驗納入了815 695 例患者，結果顯示巴瑞替尼組顯著降低了約八分之一的28 天死亡率，其結果支持在COVID-19 住院患者中使用巴瑞替尼[12]。另一項巴瑞替尼治療COVID-19 成人住院患者的有效性和安全性研究（COV-BARRIER），由101 個國家參與的Ⅲ期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，巴瑞替尼組和安慰劑組在治療中出現的不良事件、嚴重不良事件、感染和靜脈血栓栓塞的頻率相似，且使用巴瑞替尼可降低28 天和60 天的死亡率[13]。在目前COVID-19 依然流行的時代，巴瑞替尼不失為一種有效且安全的抗病毒藥物。

1.3 RNA 聚合酶抑制劑

1.3.1 莫諾拉韋 是一種RNA 聚合酶抑制劑。國外一項Ⅲ期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗評估了莫諾拉韋治療的安全性和有效性，納入了1 433 例非住院及未接種疫苗的輕至中度COVID-19 患者，結果顯示對于有進展為重癥風險的非住院、未接種疫苗的患者，在癥狀出現5 天以內口服莫諾拉韋可以有效減低住院或死亡風險[14]。PANORAMIC 是一項基于英國、多中心、開放標簽、平臺適應性的隨機對照試驗，總共納入12 821 例受試者，試驗結果提示莫諾拉韋并未降低COVID-19 患者的住院率及死亡率[15]。

1.3.2 法匹拉維 是一種作用于RNA 依賴性RNA聚合酶的廣譜抗病毒藥物。國外一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床試驗探究了法匹拉維對輕度COVID-19 患者的療效，實驗證據表明法匹拉維并沒有減少開始治療后15 天內的病毒清除時間，并且在安全性方面，法匹拉維組中肝酶（天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉氨酶）水平顯著升高[16]。此外，法匹拉維最常見的不良反應還有高尿酸血癥及血清甘油三酯升高[17]。另一項多中心、開放標簽的Ⅲ期隨機對照試驗也提示，法匹拉維并不能改善所有COVID-19 患者的臨床結局[18]。目前中國新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）并沒有推薦法匹拉維作為治療首選。

1.4 核苷類輔助蛋白Vif 和逆轉錄酶抑制劑阿茲夫定是我國首個自主研發的小分子治療COVID-19的藥物。一項隨機、開放標簽、對照臨床試驗研究了阿茲夫定片治療輕度和普通的COVID-19 患者的療效，試驗表明接受阿茲夫定治療的患者可以縮短核酸轉陰時間[19]。另一項回顧性隊列研究納入了245 例阿茲夫定接受者和245 例匹配的對照者，研究發現阿茲夫定對于COVID-19 患者有顯著的臨床益處[20]。基于國內外多項臨床試驗研究，均提示阿茲夫定對于治療COVID-19 患者有益處。但由于樣本量偏少，需要更大樣本量的研究證實。

1.5 非核苷類抗病毒藥物阿比多爾：屬于非核苷類抗病毒藥物，是一種合成的廣譜抗病毒藥。為探究阿比多爾對于COVID-19 患者的療效，我國一項回顧性研究表明阿比多爾可以縮短中度和重度COVID-19 患者的病程，并且對于血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶升高的患者早期口服阿比多爾對患者有益[21]。另一項前瞻性、開放標簽、多中心的試驗得出，接受阿比多爾治療后，可加速COVID-19 患者的康復時間，最常見的不良反應是轉氨酶升高，此外并未發現其他嚴重的副作用[22]。

2 作用于宿主細胞的病毒抑制劑

2.1 α-干擾素（α-IFN）是細胞在感染病毒后合成的一種干擾病毒復制的低分子蛋白。為了探索干擾素對于COVID-19 患者的治療效果，我國一項探索性研究中，77 例確診患者接受了霧化吸入干擾素、阿比多爾、霧化吸入干擾素聯合阿比多爾的治療，結果提示干擾素或干擾素聯合治療的患者顯著縮短了呼吸道病毒的持續時間，同時減少了白細胞介素6（IL-6）和C 反應蛋白的升高時間[23]。但是另一項Ⅲ期多中心、開放標簽、隨機的適應性對照試驗共納入583 例受試者，分別接受洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素和羥氯喹的處理，結論表示三種藥物處理組在第15 天和第29 天對于COVID-19 患者的臨床并無改善，暫不支持COVID-19 住院患者使用這些藥物治療[24]。基于最新研究α-IFN 霧化吸入對于COVID-19 患者臨床改善并不顯著。

2.2 糖基化抑制劑磷酸氯喹是首個大規模生產用于防止瘧疾感染的藥物，近年來隨著COVID-19 的流行，此藥也開始用于COVID-19 患者的治療中。為了探究氯喹和阿奇霉素對于治療COVID-19 患者的療效，國外一項小規模開放標簽臨床試驗顯示：氯喹的治療可以降低患者的病毒載量，并且聯合應用阿奇霉素可增強其療效[25]。但是在臨床的應用中應該注意的是，不建議COVID-19 危重患者使用較高劑量的磷酸氯喹，特別是跟阿奇霉素同時服用，因為高劑量治療時存在心臟毒性等安全隱患[26]。

3 抗體治療藥物

3.1 托珠單抗是IL-6 抑制劑。由于感染新型冠狀病毒的患者會誘發機體的炎癥因子風暴，而IL-6是其中的關鍵因子，因此阻斷IL-6 可抑制炎癥因子風暴的產生。一項大樣本量的隨機、對照、開放標簽的平臺試驗，共納入5 503 385 例患者，研究結果表明：托珠單抗是治療COVOD-19 患者的有效藥物，可將生存率和出院機會增加28 天，并減少機械通氣[27]。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗也提示托珠單抗可降低COVID-19 患者機械通氣和死亡復合結局的可能性[28]。對于炎癥標志物升高的住院COVID-19 患者，一項前瞻性、隨機、開放標簽的試驗結果提示使用托珠單抗可明顯改善患者臨床恢復和縮短住院時間[29]。中國COVID-19 診療方案從試行第七版開始推薦使用托珠單抗治療，目前的試行第十版也推薦此藥，特別適用于重型、危重型且實驗室檢測IL-6 水平明顯升高者。

3.2 安巴韋單抗（Amubarvimab，BRII-196）/羅米司韋單抗（Romlusevimab，BRII-198）是中國首個自主知識產權的新型冠狀病毒中和抗體藥物，屬于蛋白大分子藥物中的IgG1 亞型抗體藥物。為了研究索曲維單抗和BRII-196 加BRII-198 對于治療COVID-19 患者的有效性和安全性，一項跨國、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗得出結論，兩種單克隆抗體在改善COVID-19 患者的臨床結局上并沒有優于安慰劑組[30]。最新的一項隨機、安慰劑對照、Ⅱ期和Ⅲ期平臺實驗表明：安巴韋單抗聯合羅米司韋單抗可改善具有進展為高危風險的輕至中度COVID-19 患者的住院及死亡風險，并且從COVID-19 患者癥狀出現開始，兩種單抗的臨床益處可長達10 天[31]。中國新型冠狀病毒感染診療方案試行第九版和試行第十版均推薦了這兩種單抗，聯合用于治療輕、中型且伴有進展為重癥高風險因素的成人和青少年（12～17 歲，體重≥40kg）患者。

4 免疫治療

4.1 靜注COVID-19 人免疫球蛋白為了探尋COVID-19 人免疫球蛋白的安全性及耐受性，一項隨機、對照、雙盲、I 期研究表明：人免疫球蛋白最常見的不良反應是非過敏性輸注反應，如腹痛、發熱、頭痛、寒戰、惡心或嘔吐等，但大多數不良反應具有自限性，這表明人免疫球蛋白總體安全性是良好的[32]。一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床隨機試驗納入了593 例患者，研究得出對于COVID-19 患者，在疾病早期接受免疫球蛋白的治療可能會受益[33]。而對于COVID-19 相關中至重度急性呼吸窘迫綜合征患者注射免疫球蛋白是否有效，一項多中心、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期試驗給出了答案：中度至重度急性呼吸窘迫綜合征的COVID-19 患者，接受免疫球蛋白的治療后并未改善臨床結局，且與嚴重的不良事件的頻率增加有關，因此免疫球蛋白應避免應用于此類人群[34]。中國新型冠狀病毒感染診療方案試行第十版推薦靜注COVID-19 人免疫球蛋白，在病程早期用于有重癥高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者。

4.2 康復者恢復期血漿由于康復者恢復期血漿在疫情爆發后的幾周內就可用，遠遠早于其他靶向療法，因此恢復期血漿已在臨床試驗之外廣泛用于COVID-19 患者，為了評估其安全性和療效，一項隨機對照、開放標簽的平臺試驗納入了11 558例患者，分為恢復期血漿組和常規護理組，結果顯示兩組的28 天死亡率差異無統計學意義，說明對COVID-19 患者輸注恢復期血漿并沒有改善生存率[35]。另一項多中心、雙盲、隨機、對照的試驗表明：在大多數未接種疫苗、癥狀出現9 天以內的COVID-19 患者，給予恢復期血漿可降低疾病進展導致住院的風險[36]。中國新型冠狀病毒感染診療方案試行第十版推薦使用康復者恢復期血漿，可用于病程早期有重癥高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者。

5 結語

新型冠狀病毒感染目前仍在全世界散發，多輪次的感染，病毒的變異，使得抗病毒藥物的研發成為目前的熱點。雖然目前上市的抗新型冠狀病毒的藥物在臨床已經大量應用，但療效不是很理想，臨床研究數據矛盾，需要高質量的循證醫學依據，更大樣本、隨機對照的前瞻性研究來證實，期待更有效的疫苗和抗病毒藥物上市。