首發表現為肝衰竭的Wilson病1例并文獻復習

鄭亞楠 丁國鋒 劉賢賢

1濱州醫學院第一臨床醫學院，濱州 256600；2濱州醫學院附屬醫院感染性疾病科，濱州 256600

Wilson病（Wilson’s disease，WD）又稱肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳病。本病在世界范圍內不同人群的患病率為1/30 000～1/2 600，但我國尚缺乏相關統計數據。WD可以在任何年齡起病，但多發生于5～35歲，也有80歲才出現癥狀的患者［1］。WD患者臨床表現多種多樣，缺乏特異性，同時基層醫生對該病缺乏認識，導致漏診和誤診率高。肝臟是其最常累及的器官之一，以肝衰竭為首發表現的患者少見，早期診斷困難，病死率高。WD為目前少數可治療的遺傳疾病之一，患者如能在發病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預后良好［2］。維持治療過程中醫生要密切關注患者用藥依從性及藥物不良反應。現報道以肝衰竭為首發癥狀且對青霉胺不耐受的WD患者1例并進行文獻復習。

病例資料

患者，女，15歲，學生，因“發現皮膚鞏膜黃染2 d，發熱1 d”于2019年5月14日入住濱州醫學院附屬醫院感染科。患者入院前2 d無明顯誘因下出現皮膚黏膜及鞏膜黃染，次日出現發熱，最高體溫37.8 ℃，伴頭暈、腹脹，自行服用“布洛芬”后體溫可降至正常，數小時后再次出現體溫升高。檢查血常規示：白細胞及中性粒細胞絕對值升高，輕度貧血，肝功能及凝血功能異常。既往有“雙黃連”藥物過敏史，個人、家族史無特殊。

入院后查體：體溫38.2 ℃，脈搏90次/min，呼吸22次/min，血壓142/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；急性發熱面容，貧血貌，皮膚及鞏膜重度黃染，淺表淋巴結未觸及腫大；心肺查體無異常；腹軟，劍突下壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及。血常規+網織紅細胞：白細胞計數11.0×109/L（4.0×109/L～10.0×109/L）（括號中均為正常值參考范圍），紅細胞計數2.7×1012/L（3.5×1012/L～5.5×1012/L），血紅蛋白81 g/L（110～160 g/L），血小板計數178×109/L（100×109/L～300×109/L），中性粒細胞百分比81.5%（50.0%～70.0%），中性粒細胞絕對值8.9×109/L（4.0×109/L～10.0×109/L），網織紅細胞百分比6.8%（0.5%～1.5%）。凝血指標：凝血酶原時間22.6 s（9.0～14.0 s），國際標準化比值2.05（0.80～1.20），凝血酶原活動度36%（70%～140%），活化部分促凝血酶原激酶時間37.9 s（26.0～42.0 s），纖維蛋白原含量1.5 g/L（2.0～4.0 g/L）。血生化：丙氨酸氨基轉移酶160.2 U/L（7.0～40.0 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶276.7 U/L（13.0～35.0 U/L），白蛋白32.8 g/L（40.0～55.0 g/L），總膽紅素165.6 μmol/L（5.0～23.0 μmol/L），直接膽紅素80.3 μmol/L（0～4.0 μmol/L），間接膽紅素85.3 μmol/L（0～13.0 μmol/L）。C反應蛋白9.8 mg/L（0～6.0 mg/L），降鈣素原1.16 μg/L（0～0.25 μg/L）。入院診斷：急性肝衰竭、感染性發熱。給予抗感染、改善凝血功能、保肝退黃等對癥治療。3 d后患者病情加重，膽紅素進行性升高，血紅蛋白及凝血酶原活動度急劇下降，轉重癥醫學科給予血漿置換等治療。查找肝衰竭原因，完善Coombs試驗，結果為陰性，EB病毒抗體、巨細胞病毒抗體（CMV-IgM）、EBV-DNA定量、抗核抗體、自身免疫性肝炎抗體譜、免疫球蛋白（Ig）G4、布氏桿菌抗體均陰性，但血清銅藍蛋白0.067 g/L（0.200～0.600 g/L）明顯降低，上腹部MRI增強掃描結果提示肝硬化（肝內彌漫性再生結節形成）；眼科會診檢查眼底示：雙眼角膜上方及下方角膜緣可見K-F環。綜上考慮患者為WD，進一步行ATP7B基因突變檢測，結果：13號染色體外顯子區域1個雜合子突變c.4114C＞T（p.Gln1372），同時檢測其父母，均為雜合攜帶。立即給予低銅飲食，靜脈輸注二巰丙磺酸鈉及保肝退黃等對癥治療。治療15 d后復查肝功及凝血指標較前明顯好轉，于2021年5月31日出院。出院診斷：慢加急性肝衰竭、感染性發熱、肝豆狀核變性、急性溶血性貧血。囑長期口服青霉胺治療。

患者院外堅持口服青霉胺治療。隨訪4個月，患者肝功能及凝血指標逐步好轉，但血小板計數進行性下降，最低至26×109/L，遂于2021年9月14日再次住院。完善檢查排除原發疾病的進展，考慮青霉胺可導致骨髓抑制，明確血小板下降的原因是青霉胺的不良反應，將青霉胺減量至250 mg tid，3 d后復查血小板計數下降至13×109/L，停用青霉胺，藥物調整為二巰丁二酸0.25 g bid。門診隨訪2個月后患者血小板計數升至124×109/L，恢復正常。目前，患者堅持口服二巰丁二酸，定期門診復查，肝腎功能及血常規正常。

討論

WD是由于位于常染色體13q14.3的腺嘌呤核苷三磷酸7b（ATP7b）基因突變導致的銅代謝障礙性疾［3］，過量銅沉積于肝細胞中造成肝細胞壞死和纖維組織增生，肝細胞大量壞死釋放出銅會誘發溶血，游離銅也會逐漸在腦、腎、角膜等沉積［4］，出現以錐體外系癥狀、肝臟損害、腎功能損害、角膜K-F環等為特征的臨床表現。成人WD患者大多以神經系統損害為首發癥狀［5］。本病呈緩慢進展性，兒童及青少年期發病多見。5～10歲時，肝蓄積銅的能力逐漸飽和，游離銅釋放入血，對紅細胞產生毒性作用，表現為急性溶血性貧血，少數WD患者雖肝內銅蓄積已達飽和，但銅向血液轉移困難，從而進入肝細胞內溶酶體，造成肝細胞大量壞死，臨床表現為急、慢性肝衰竭［2］，且常不典型、進展快、預后差。

本例患者的臨床特點：⑴既往無臨床癥狀，父母體健，無肝病家族史；⑵起病相對較晚，因感染誘發急性肝衰竭入院，查體可見角膜K-F環；⑶血清銅藍蛋白水平下降，結合基因學檢測結果，根據《中國肝豆狀核變性的診治指南2021》診斷標準，該患者WD診斷明確。該病在國內誤診率50%左右［6］。造成誤診的原因如下。⑴WD為罕見遺傳代謝性疾病［7］，在全球范圍內患病率為1/30 000～1/2 600［1］。⑵臨床表現多樣：10%～25%的患者出現精神癥狀，30%～40%的患者出現神經癥狀，40%～50%的患者出現肝臟癥狀，尤其是神經精神癥狀患者首診科室常為神經內科［8-9］。⑶青年醫師查體不細致：入院查體時未發現該患者有特征性角膜K-F環，導致延誤診斷。⑷多數醫師對該病認識不足：臨床發現輕度肝功能異常患者后未對其進一步明確病因。⑸多數醫院尤其是基層醫院未開展血清銅藍蛋白檢測。對于不明原因肝功能異常或急性肝衰竭的年輕患者，臨床醫生應認真詢問病史，詳細查體，排除常見病因后及時檢測血清銅藍蛋白水平，必要時行基因檢測，避免誤診。

WD的治療是通過驅銅及阻止銅吸收來糾正銅失衡。堅持終身維持治療是預防癥狀復發或疾病進展的必要條件［1］。高達25%的患者不能堅持藥物治療。中斷藥物治療可能會導致癥狀復發，導致不可逆的肝損傷，最終需要肝移植治療［10］。WD藥物根據藥理作用可分為兩類：一是促進銅排出的藥，如D-青霉胺、二巰丁二酸等；二是降低銅離子吸收的藥，如鋅制劑等［1］。D-青霉胺為最常用的驅銅藥物。研究顯示，D-青霉胺治療肝臟損害WD患者效果顯著，患者肝功能在治療2～6個月后會有不同程度改善［11］。青霉素皮試陰性才可服用D-青霉胺。一般用24 h尿酮作為減量或間歇用藥的指標。D-青霉胺早期不良反應包括發燒、中性粒細胞減少和皮膚出疹，晚期反應包括腎毒性和骨髓毒性［1］。據統計，高達30%的D-青霉胺治療患者因不耐受而停藥［12-13］。如果患者對D-青霉胺過敏或不耐受，可與二巰丁二酸膠囊交替服用，或用二巰丁二酸膠囊代替D-青霉胺長期口服維持治療，從而減輕D-青霉胺的不良反應及長期用藥后藥效衰減作用［1］。鋅制劑通過誘導腸細胞金屬硫蛋白的產生來干擾腸道對銅的吸收。金屬硫蛋白是一種內源性螯合劑，優先結合腸細胞中的銅并阻止其吸收［14］。

本例患者經青霉胺治療后好轉出院，在肝功能、凝血功能穩定狀態下，復查結果血小板計數進行性下降，考慮不除外青霉胺不良反應，給予停藥并調整為二巰丁二酸膠囊后，患者血小板計數恢復正常，病情穩定［15］。終生堅持使用螯合劑或鋅劑進行維持治療對預防復發至關重要。

WD具有異質性表現，早期診斷并及時治療以恢復銅平衡是關鍵［16］。同時，基層醫師應提高對該病的認知水平。如果患者在發病后未及時治療，一般病程不超過5年，其中以急性肝衰竭起病的WD患者發病至死亡病程在1～3個月［2］。筆者查閱文獻發現，目前，對于螯合劑治療WD患者的最佳選擇尚無專家共識。對于青霉素皮試陰性的患者，仍需密切監測青霉胺的不良反應，定期監測患者血常規及生化指標，確保用藥依從性及長期隨訪。通過早期診斷和維持治療，部分患者也可以擁有正常預期壽命和生活質量［17］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明鄭亞楠：文獻檢索，論文撰寫；丁國鋒：文章的構思與設計；劉賢賢：病例資料收集與整理，對文章的知識性內容作批評性審閱