圍絕經期女性糖尿病發病相關危險因素的研究進展

張萱純 楊昱 趙一璟 劉超 王昆

糖尿病是中老年人常見慢病之一,最新流行病學調查顯示,我國老年糖尿病患病率為30.2%,居全球首位。圍絕經期指從生育能力減退和月經周期紊亂開始至停經后一年的一段時期[1],是中老年女性由生育期向絕經期轉變的過渡階段。一般研究認為圍絕經期女性罹患糖尿病的風險增高,然而也有部分研究認為這一時期糖尿病患病風險并未增高或與絕經狀態無明顯關聯。性激素水平改變、生殖年限、肥胖、血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms,VMS)等圍絕經期相關因素可影響糖尿病的患病風險[2-5]。本文旨在對圍絕經期女性的糖尿病患病風險、危險因素、管理與治療等方面進行綜述。

1 圍絕經期女性糖尿病的患病風險

一般研究認為圍絕經期脂肪向腹部集中,加重胰島素抵抗程度,使2型糖尿病患病風險顯著增加[6]。Ren等[7]對47～65歲中國農村女性進行的橫斷面研究發現,絕經后糖尿病的患病風險較絕經前顯著增加(OR=1.90,95%CI:1.51～2.37)。但也有其他關于圍絕經期和糖尿病風險的研究中并未發現兩者之間有顯著關聯。SWAN研究對未行子宮或卵巢切除術的女性絕經前后進行隨訪,發現胰島素以每年2.8%的線性方式增加,但空腹血糖以每年2.2%的線性方式下降,提示圍絕經期和血糖升高無關[8]。另一SWAN研究中指出,圍絕經期女性代謝綜合征的患病風險增加(OR=1.45,95%CI:1.35～1.56),但主要為甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低,并非血糖異常[9]。Soriguer等[10]也隨訪了475例女性絕經前后2型糖尿病、糖耐量受損和空腹血糖受損的患病率,得出結論也為未發現絕經前后女性糖尿病患病風險升高。仍需開展更多明確圍絕經期相關因素與糖尿病患病風險的關聯研究。

2 糖尿病相關的圍絕經期危險因素

2.1 性激素水平的改變 絕經前后人體內環境激素水平發生改變,性激素水平改變影響圍絕經期人群的糖尿病患病風險。性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平降低、雄激素水平的相對升高會導致糖尿病發病風險升高。多數研究認為雌激素可促進胰島素分泌、維持血糖穩態,具有一定的保護作用,然而也有部分研究結論不同。

2.1.1 雌激素和卵泡刺激素(FSH):多種形式的雌激素主要通過促進胰島素分泌和控制葡萄糖利用、調節能量分配、中樞調節全身能量管理等方式發揮代謝調節作用。血清FSH水平升高可能在胰島素抵抗、代謝綜合征的發生發展中起重要作用[11]。楊帆等[12]的臨床研究表明,雌激素為評價卵巢儲備功能的重要指標,圍絕經期卵巢儲備功能降低越嚴重,糖代謝異常風險越高。Park等[2]的前瞻性研究顯示,絕經前雌二醇(estradiol,E2)水平低、圍絕經期FSH上升慢與糖尿病患病風險較高有關,并且與年齡無關。女性進入圍絕經期后卵巢功能減退,雌激素的保護作用逐漸減弱,導致糖尿病患病風險升高。但部分研究發現,內源性E2水平與胰島素抵抗、糖尿病發病風險呈正相關。E2調節肌肉中的葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)。高濃度內源性E2降低GLUT4表達,使胰島素敏感性降低,與糖尿病風險增加有關[13]。

2.1.2 雄激素:圍絕經期卵巢仍分泌雄激素,而雌激素分泌降低,睪酮/E2比值升高,從而為一種雄激素相對過量的狀態。睪酮水平高會增加女性患2型糖尿病(OR=1.37,95%CI:1.22～1.53)的風險[14]。雄激素水平高的女性具有更嚴重的胰島素抵抗[15]。雄激素和內臟脂肪堆積相關,會導致圍絕經期婦女體質量的增加和體脂分布的改變。腹部脂肪分解率高于外周脂肪組織,脂肪過度分解導致游離脂肪酸產生過量,從而促進胰島素抵抗,增加糖尿病患病風險[16]。

2.1.3 SHBG:SHBG是女性糖尿病發展的獨立相關因素。Magagnini等[17]的研究表明SHBG降低導致2型糖尿病的患病風險增加。Yuan等[18]研究發現高SHBG水平與糖尿病發病風險降低有關。Persky等[19]針對45～74歲人群進行的研究提示,女性SHBG水平與負荷后血糖水平、HbA1c水平呈負相關,在糖尿病發展的后期階段起作用。He等[20]的研究提示,SHBG是圍絕經期女性超重與糖尿病患病風險關聯的介導因素。SHBG通過調節多種葡萄糖轉運蛋白參與葡萄糖代謝,SHBG過表達可促進GLUT3和GLUT4的表達而改善胰島素抵抗[21]。

2.2 生殖年限

2.2.1 生殖年限過短:生殖年限同樣影響圍絕經期人群糖尿病患病風險。過早絕經(EM,絕經年齡<45歲)或手術方式導致的絕經都會導致糖尿病患病風險增加。其中,EM或卵巢早衰(POI,絕經年齡<40歲)都與2型糖尿病的風險增加有關[22]。Honigberg等[23]開展的包含144 260名女性的隊列研究表明,EM和雙側卵巢切除術的女性糖尿病發病率(6.0%,7.6%)高于正常絕經的女性(3.9%)(P<0.001),并且絕經年齡越早,患病風險越高。LeBlanc等[24]的前瞻性隊列研究得出生殖年限短(生育期<30年)的女性患2型糖尿病的風險比中等生殖年限(生育期36～40年)的女性高7%(HR=1.07,95%CI:1.01～1.14)。

2.2.2 生殖年限延長:Muka等[3]進行的針對平均年齡(66.9± 9.6)歲的女性的回顧性研究顯示,正常絕經年齡(45～55歲)的女性患糖尿病的風險是絕經年齡較晚(>55歲)的女性的1.59倍,絕經年齡每大一歲,患糖尿病風險降低4%(HR=0.96,95%CI:0.94～0.98)。Ruth等[25]一項關于卵巢功能減退的動物實驗分析推斷,延長女性的生殖年限可降低2型糖尿病的患病風險,但會增加患激素敏感性癌癥的風險。但對此相關研究結論并不一致,有研究認為,在≥50歲的圍絕經期女性中,絕經年齡與糖尿病患病風險無關[26]。LeBlanc等[24]的前瞻性隊列研究得出生殖年限長(生育期>45年)的女性比中等生殖年限(生育期36～40年)的女性患2型糖尿病風險高。女性進入圍絕經期后脂肪分布逐漸改變,趨于腹部和內臟堆積。盡管生殖年限長,雌激素水平下降較慢,糖尿病患病風險還可能受脂肪分布改變、VMS等綜合因素的影響。

2.3 肥胖 肥胖是導致胰島素抵抗的重要因素,亦是導致圍絕經期女性發生糖尿病的重要危險因素。圍絕經期女性性激素水平改變引起體內脂肪重新分布,以腹部肥胖為主。過多的內臟(腹部)脂肪組織通常與脂肪細胞功能障礙和慢性炎癥有關,會導致全身性胰島素抵抗和代謝綜合征的發生。

圍絕經期女性BMI與糖尿病患病風險之間關聯的部分機制由性激素介導[20],絕經前女性E2主要由卵巢產生,內源性雌激素可通過降低體脂和促進胰島素敏感性來降低糖尿病的患病風險,而肥胖可直接抑制女性卵巢分泌E2[2, 4]。Wang等[4]一項前瞻性研究報告顯示,肥胖可削弱末次月經前后短時間內E2和FSH水平的變化。肥胖女性在圍絕經期E2水平降低較慢,可能歸因于脂肪組織中雌激素的產生[27]。Park等[2]前瞻性研究觀察到絕經前E2水平越低、圍絕經期FSH上升越慢,糖尿病患病風險越高。盡管雌激素促進胰島素分泌和控制葡萄糖利用,但肥胖相關的胰島素抵抗可能在糖尿病致病風險中發揮更大作用[2]。

2.4 VMS 接近80%的圍絕經期女性表現有不同程度的VMS,我國一項前瞻性研究中83.4%的女性參與者有潮熱癥狀,82.9%的女性有盜汗癥狀,近一半的女性有中度至嚴重的VMS[28]。

VMS可能是圍絕經期增加糖尿病發病率的獨立危險因素。Ryu等[29]進行的流行病學研究表明,VMS的存在及其嚴重程度與胰島素抵抗、代謝綜合征、酒精性脂肪性肝病和骨質疏松癥的風險增加有關。VMS與胰島素抵抗有關,且胰島素抵抗程度隨VMS嚴重程度的增加而升高,嚴重VMS者空腹血糖和胰島素抵抗指數明顯上升,罹患糖尿病的風險是輕度VMS者的1.67倍,且與肥胖等因素無關[5]。另一項前瞻性研究顯示,表現為盜汗伴潮熱的女性比僅有潮熱的女性糖尿病風險更高[30]。然而也有研究結論不同,認為VMS與血糖水平無關[31]。

這些關聯的確切機制尚不清楚,圍絕經期或絕經后循環雌激素水平的變化可能是VMS與胰島素抵抗之間的共同始動因素。另一方面,BMI升高是VMS和胰島素抵抗的共同危險因素,體脂增加可能會阻止散熱,從而增加VMS的發生和嚴重程度[32]。此外,VMS的交感神經興奮,可能會改變葡萄糖的供給和胰島素的分泌。下丘腦-垂體-腎上腺軸可能在VMS和胰島素抵抗之間發揮作用。仍需要進一步的研究來探明VMS與胰島素抵抗之間的關系。

3 管理與治療

3.1 飲食 飲食控制是糖尿病管理和治療的基本措施。富含碳水化合物和飽和脂肪酸的高熱量飲食會加重中心性肥胖。Bermingham等[33]研究發現,圍絕經期女性飲食中總糖攝入較高,尤其是甜點和糖果的攝入量高,檢測空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平均升高。限制飲食熱量對絕經后婦女代謝有積極影響,不吃高熱量的精制谷物有利于維持空腹血糖正常。因此,圍絕經期女性應適當提高優質脂肪、膳食纖維的攝入比例,控制碳水化合物攝入總量。

3.2 運動 運動是常見的糖尿病防治方式,可以降低糖尿病發病風險。鑒于肥胖在糖尿病風險以及絕經過渡期間E2和FSH的水平變化中起著重要作用,中年女性盡早控制體質量對于預防糖尿病的發生非常重要。運動可通過不同機制促進健康和改善代謝,有研究證實,體育鍛煉可調節高血糖等代謝相關基因的表達模式來預防糖尿病的發生發展[34]。圍絕經期女性有氧運動聯合力量訓練可增加胰島素敏感性。對于血糖控制不佳的圍絕經期婦女,體育鍛煉是治療高血糖和預防糖尿病的有效方案[35]。

3.3 性激素替代治療 由于性激素對能量穩態有廣泛的影響,圍絕經期婦女易發生身體成分改變、腹部脂肪堆積、肌肉損失等情況,故當月經失調明顯或圍絕經期癥狀影響生活質量時,可選擇小劑量口服性激素治療[36]。He等[20]研究認為,除必要的體質量控制外,仍需對超重女性進行性激素監測和補充治療以降低圍絕經期糖尿病的患病風險。中國絕經管理與絕經激素治療指南中指出,雌激素治療可減少絕經后腹部脂肪堆積,改善脂類代謝及胰島素抵抗,降低2型糖尿病發病率[37]。然而有研究不支持雌激素的保護作用,在接受口服雌激素治療的女性中炎癥因子升高,與糖尿病發展相關[13]。激素替代療法可能增加罹患乳腺癌、子宮內膜癌等腫瘤的風險,因此要實施個體化治療,且明確激素替代治療劑量和使用時長同樣重要。

3.4 心理支持 認知行為療法等心理干預措施可能改善圍絕經期女性VMS[38]。對圍絕經期女性采取心理干預聯合激素替代治療能有效改善圍絕經期相關不適癥狀,潘衛英等[39]研究發現,心理疏導有助于改善圍絕經期女性不良情緒,對于防控疾病方面具有正向作用。

4 小結

結合上述,VMS是增高糖尿病患病率的獨立危險因素。當前關于圍絕經期女性糖尿病患病風險增高與否的研究結論并不完全一致,這可能是由于圍絕經期各種因素之間并非相互獨立。因此,需要控制混雜變量,開展明確圍絕經期相關因素與糖尿病患病風險的關聯研究。同時,我們還應關注圍絕經期婦女精神心理健康,在這一特殊階段加強健康宣教,提高其對糖尿病的認知。此外,關于是否以及何時使用激素替代治療降低圍絕經期糖尿病發病風險還需進一步研究。