生物工藝中一次性使用系統生產技術規范

（2021-01-06發布2021-02-08實施）

前言

本文件按照GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。

請注意本文件的某些內容可能涉及專刺。本文件的發布機構不承擔識別專利的責任。

本文件由上海藥品審評核查中心提出。

本文件由上海醫藥行業協會歸口。

本文件起草單位：上海藥品審評核查中心、上海市食品藥品包裝材料測試所、上海樂純生物技術有限公司、上海醫藥行業協會。

本文件主要起草人：李香玉、昊浩、張景辰、王沖、成殷、曹萌、劉芬、蔡榮、張芳芳、丁豪、秦孫星、楊雄、夷征宇、昊耀衛、朱蓓芬。

本文件為首次發布。

本文件首批執行單位：上海樂純生物技術有限公司、上海澤潤生物科技有限公司、科濟生物醫藥（上海）有限公司、上海復宏漢霖生物醫藥有限公司、上海君實生物工程有限公司。

1范圍

本文件規定了生物工藝中一次性使用系統生產及技術要求，包括儲存系統、一次性無菌取樣系統及一次性灌裝系統等生產及技術要求。但本文件定義的生物工藝中一次性使用系統技術要求不涵蓋電子控制、攪拌等部件的技術要求。

本文件適用于生物工藝中一次性使用系統的生產及質量控制。

2規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 6682分析實驗室用水規格和實驗方法

GB/T 18280（所有部分）醫療保健產品滅菌輻射

GB/T 16886（所有部分）醫療器械生物學評價

YBB 00012003-2015 國家藥包材標準細胞毒性檢查法

YBB 00112005-2015 國家藥包材標準五層共擠輸液用膜（I）、袋

YBB 00122003-2015 國家藥包材標準 熱合強度測定法

YBB 00262004-2015 國家藥包材標準包裝材料紅外光譜測定法

YBB 00272004-2015 國家藥包材標準包裝材料不溶性微粒測定法

T/CNPPA 3005-2019 藥包材生產質量管理指南

IS0 9001 質量管理體系要求

USP<87> 生物體外反應測定法（Biologcal Reactivity Tests，In Vitro）

USP<88> 生物體內反應測定法（Biological Reactivity Tests，In Vivo）

3術語和定義

下列術語和定義適用于本文件；

3.1生物工藝中一次性使用系統 single-use system of bioprocess

生物工藝中一次性使用系統，同時也稱作藥用一次性使用技術（Single Use Technologies，SUT），是一種工藝耗材解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個系統或單元操作，用于單次或一個階段性生物工藝或制藥生產活動。

3.2可提取物extractables

通過提取試驗獲得的從包裝材料中溶出的物質。用浸提溶劑在一定條件下對某種材料或接觸系統進行提取而能夠被提取出的物質，使用的溶劑和浸提條件模擬藥物活性成分與材料實際接觸情況。

4生產要求

4.1人員

企業應當配備具有生物工藝中一次性使用系統相應專業知識的生產、質量、管理人員和技術人員，其中生產管理負責人、質量管理負責人及質量受權人應符合ISO 9001《質量管理體系要求》相關人員資質要求，并具有相關專業知識和工作經驗，能夠在生產、質量管理中履行職責。

4.2廠房與設施

4.2.1生物工藝中一次性使用系統生產環境的空氣潔凈度級別應不低于藥品生產過程中應用一次性使用系統的空氣潔凈度級別。

4.2.2廠房與設施標準應符合T/CNPPA 3005-2019《藥包材生產質量管理指南》第6章中對廠房和設施的要求。

4.3物料控制

一次性生產系統生產商應對所選材料的質量充分把關，避免使用有毒有害的添加劑，做到從源頭控制風險。生產用原材料和輔料應按照風險等級分級控制，所有接觸藥液的原材料和輔料均經過生物性評價，符合USPVI級，不使用動物源性的原材料，并且所有原材料和輔料都能夠溯源。

4.4文件管理

4.4.1工藝規程

各型號生物工藝中一次性使用系統均應建立相應的生產工藝規程，其基本內容應包含工藝流程、關鍵設備操作要求、中間控制方法及、合格標準以及物料平衡計算方法和限度，應有相關程序規定工藝規程的制，修訂、審核和批準流程。

4.4.2批生產記錄

每批產品均應有相應的批生產記錄，以記錄生產關鍵工藝參數，并可追溯該批產品生產歷史及與產品質量相關的情況，填寫要求應符合IS0 9001《質量管理體系要求》相關規定。

4.5過程控制

4.5.1批次劃分和批號編制

4.5.1.1應建立劃分產品批次的操作規程，生產批次的劃分應能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性和一致性。

4.5.1.2應建立編制生物工藝中一次性使用系統批號和生產日期的操作規程，每批產品應編制唯一的批號，在確保批產品均一性和一致性的情況下，提供給客戶的商業批可以由多個生產批組成，但必須明確批量的制定原則。

4.5.2標識和可追溯性

使用的物料、中間產品或待包裝產品的容器、主要設備及必要的生產車間均應貼簽標識或以其他方式標明生產中的物料名稱、規格和批號，應能追溯產品實現的全過程。

4.5.3潔凈生產管理

潔凈生產管理應符合T/CNPPA 3005-2019《藥包材生產質量管理指南》中10.3的要求。

4.5.4產品滅菌

生物工藝中一次性使用系統應經過一個驗證過的滅菌過程輻射滅菌方式滅菌，應達到10-6無菌保障水平，輻照滅菌過程管理應符合CB/T 18280（所有部分）《醫療保健產品滅菌輻射》規定。

4.6變更管理

生產企業應建立有效的變更管理規程，對變更進行風險評估，并根據評估結果將變更通知應用方。

4.7驗證管理

4.7.1驗證內容

生物工藝中一次性使用系統應經過完整有效的驗證，證明其安全性和有效性，驗證內容包括但不限于：生物相容性驗證、可提取物驗證、輻照滅菌驗證、完整性驗證。

4.7.2生物相容性驗證

4.7.2.1生物工藝中一次性使用系統生物相容性測試分為體外生物測試和體內生物測試。體外生物測試包括溶血、細胞毒性、細菌內毒素；體內生物測試包括生物活性體內測定法、皮膚致敏、皮內刺激、急性全身毒性。

4.7.2.2生物工藝中一次性使用系統中所有與物料接觸的材料需進行生物相容性驗證，應符合生物安全的標準。按照《中華人民共和國藥典》、GB 16886（所有部分）《醫療器械生物學評價》以及USP<87>《生物體外反應測定法》、USP<88>《生物體內反應測定法》進行產品生物相容性等級驗證試驗。

4.7.3提取研究

4.7.3.1為了確保生物工藝中一次性使用系統其化學溶出的成分不會對藥品質量產生不可預測的風險，提取試驗應根據產品自身特點，對提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時間等進行合理選擇和設計。有機提取物檢測結果的分析及評估可參考《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關指南，需注意選擇適當的分析方法，設置合理的報告限度，關注提取物的全面分析。

4.7.3.2元素測試結果分析和評估可參考ICHQ3D（R1）《元素雜質指導原則》。

4.7.4輻照滅菌驗證

應按照CB/T 18280（所有部分）《醫療保健產品滅菌輻射》進行產品定義、過程定義及劑量場分布測試，確認最小滅菌劑量和最大可接受滅菌劑量，并對過程和結果進行記錄。

4.7.5密封性驗證

生物工藝中一次性使用系統密封性（又稱容器密封完整性）應經過驗證，提供在最嚴格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產的樣品，且還應考慮產品的儲運、使用等對包裝系統密封性的影響。

4.8供應商管理

應根據一次性使用系統特點，建立對供應商的選擇標準、流程以及管理（包括審計）規范。

5技術要求

5.1材料要求

5.1.1袋體外觀

按照附錄A.1.1測定，袋體表面應光潔平整、無破損、無明顯可見異物；袋體的熱封部位應平整、無虛封。

5.1.2管路外觀

按照附錄A.1.2測定，材質顏色均一，無雜質，無破損，無毛刺，內外表面平整無凹槽和凸起及氣泡，無連續氣泡帶。

5.1.3連接件外觀

按照附錄A.1.3測定，袋口應無破損，與薄膜熱合完全封閉、牢固、平整，焊接圈不可偏出袋口邊緣；連接器及其它塑料配件無破損，無毛刺，無明顯可見異物。

5.1.4鑒別

按照附錄A.1.4測定，一次性使用系統用袋每一層紅外光譜應分別與對照圖譜一致。

5.2物理性能

5.2.1截流夾性能

按照附錄A.2.1測定，經輻照后掰直無裂紋出現，關閉后應不能自行彈開。

5.2.2完整性

按照附錄A.2.2測定，一定壓力條件下，保持特定壓力，在一定時間內壓力衰減。各規格產品最大允許壓降及測試時間見表A.1。

5.2.3連接牢固度

按照附錄A.2.3測定，各連接件之間應能承受15 N的靜態軸向拉力持續15 s，應不脫落或斷裂。

5.2.4不溶性微粒

按照附錄A24測定，每毫升供試品中粒子直徑≥5um、10 um、25 um的微粒數分別不應超過100、20、2個。

5.2.5熱合強度

按照附錄A.2.5測定，每個熱合部位的強度應不低于20N/15 mm。

5.3化學性能

5.3.1 pH變化值

按照附錄A.3.3測定，供試液pH值與空白溶液pH值，二者之差不應超過1.0。

5.3.2紫外吸收度

按照附錄A.3.4測定，在波長220-350 nm范圍內進行掃描，220-240 nm范圍內最大吸收值不應超過0.08，241-350 nm范圍內最大吸收值不應超過0.05。

5.3.3還原物質（易氧化物）

按照附錄A.3.5測定，供試液與空白液消耗硫代硫酸鈉滴定液（0.01 moI/L）之差不應超過1.5 mL。

5.3.4重金屬

按照附錄A.3.6測定，不得過百萬分之一。

5.4生物性能

5.4.1細菌內毒素

按照附錄A.4.1測定，供試液細菌內毒素應小于0.25EU/mL。

5.4.2細胞毒性

按照附錄A.4.2測定，應符合《國家藥包材標準》YBB 00112005-2015五層共擠輸液用膜（I）、袋要求。

附錄A

（規范性）

檢驗方法

A.1材料要求

A.1.1袋體外觀

將袋體置于自然光線處目測。

A.1.2管路外觀

將管路置于自然光線處目測。

A.1.3連接件外觀

將連接件置于自然光線處目測。

A.1.4鑒別

取薄膜適量，用切片器切成厚度適宜（小于50um）薄片，置于顯微紅外儀上觀察樣品橫截面，按照《國家藥包材標準》YBB 00262004-2015包裝材料紅外光譜測定法第五法測定。

A.2物理性能

A.2.1截流夾

經>25kGy劑量輻照后將管夾向開啟的方向掰直，檢查是否出現裂紋，按下表將截流夾與對應規格的管路匹配，關閉后是否自行彈開。

A.2.2完整性

采用壓力衰減法，將產品充氣至規定的壓力，保持一段時間，并測試該時間內壓力衰減值。

A.2.3連接牢固度

將生物工藝中一次性使用系統連接部分一端固定，對連接部分進行靜態軸向拉力拉伸測試，檢查連接部分是否脫落和斷裂。

A.2.4不溶性微粒

取一次性使用系統用袋加入注射用水，加液體積按照供試品內表面積與浸提介質比例為6 cm2/mL計算。

加液后，搖晃潤濕袋子的每一個角落，保證注射用水浸潤供試品，翻轉2嗽后開啟取樣，按照《國家藥包材標準》YBB 00272004-2015包裝材料不溶性微粒測試法第一法光阻法測定。取同批適量的注射用水，作為空白對照液。

注1：當加液體積< 500 mL時，加入500mL的注射用水。

注2：當標識裝量< 500 mL時，加入標識裝量的注射用水。

A.2.5熱合強度

按照《國家藥包材標準》YBB 00122003-2015熱合強度測定法進行取樣測定。

A.3化學性能

A.3.1供試液S1和空白液制備

A.3.1.1供試液S1

取輻照滅菌后的成品，按照《國家藥包材標準》YBB00112005-2015五層共擠輸液用膜（I）、袋，取平整部分內表面積600 cm2，切成5 cm*0.5 cm的小片，置具塞錐形瓶中，加水適量，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次后，加水200 mL，密封，置高壓蒸汽滅菌器中，121℃、30 min，放冷至室溫。

A.3.1.2空白液

取上述同樣方法提取的不舍薄膜的200 mL溶液作為空白液。

A.3.2供試液S2和空白液制備

A.3.2.1供試液S2

取輻照滅菌的成品，按照6 cm2/mL比例加入符合GB/T 6682《分析實驗室用水規格和實驗方法》的二級水，室溫下放置24h后，將供試品輕輕倒轉19次，將水倒出250 mL至硼硅玻璃燒瓶內。

A.3.2.2空白液

將上述同批次二級水250 mL倒至硼硅玻璃燒瓶內，室溫下放置24 h后作為空白液。

A.3.3pH值

取供試液S1及空白溶液各20 mL分別加入氯化鉀溶液（1-1000）1 mL，按照pH值測定法測定，見《中華人民共和國藥典》通則0631。

A.3.4紫外吸收度

取供試液S2，以空白液為對照，按照紫外一可見分光光度法，在220 nm-350 nm波長范圍內掃描，見《中華人民共和國藥典》通則0401。

A.3.5還原物質（易氧化物）

精密量取供試液S 220 mL，精密加入高錳酸鉀滴定液（0.002 mol/L） 10 mL稀硫酸10 mL，加熱微沸3分鐘，冷卻至室溫。加碘化鉀0.1 g，在暗處放置5min，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）滴定至淺棕色，再加入5滴淀粉指示液后繼續滴定至無色。同時進行空白液試驗，對比供試液與空白液消耗的硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）體積之差。

A.3.6重金屬

精密量取供試液S 220 mL，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2 mL，按照重金屬檢查法第一法測定，見《中華人民共和國藥典》通則0821。

A.4生物性能

A.4.1細菌內毒素

A.4.1.1供試液制備

取一次性使用系統用袋加入注射用水，加液體積按照供試品內表面積與浸提介質比例為6 cm2/mL計算。

加液后，搖晃潤濕袋子的每一個角落，保證注射用水浸潤供試品，翻轉20次后開啟取樣。

注1：當加液體積< 500 mL時，加入500 mL的注射用水。

注2：當標識裝量< 500 mL時，加入標識裝量的注射用水。

A.4.1.2細菌內毒素檢測

取供試液，按細菌內毒素檢查法方法l凝膠法測定，見《中華人民共和國藥典》通則1143。

A.4.2細胞毒性

按照《國家藥包材標準》YBB 00012003-2015細胞毒性檢查法第一法測定，以含血清培養基為浸提介質，樣品表面積與浸提介質比例為6 cm2/mL。