不對稱催化構建軸手性化合物的研究進展

馬秀娟 時茜

摘 ?????要：多數具有重要生理活性的天然產物和手性藥物分子中都含具有軸手性骨架，研究如何構建具有軸手性化合物并將其應用于手性藥物及天然產物的高效合成具有十分重大的實際意義。對聯芳基、雜聯芳基以及其他類型的軸手性化合物的研究進展進行了討論，并對軸手性化合物的不對稱催化合成策略作了重點介紹，同時舉例說明所得軸手性化合物的潛在應用價值。

關 ?鍵 ?詞：軸手性化合物；不對稱催化；合成方法

中圖分類號：O621.3+4 ????文獻標識碼： A ????文章編號： 1004-0935（2024）05-0765-03

手性是指不能與鏡像重疊的立體結構^[1-3]，而軸手性化合物是一種常被忽視的手性類型，這是因為圍繞手性軸的旋轉受到強烈阻礙，并且單個軸手性形式在構型上是穩定的^[4]，在每個鄰位具有大空間位阻基團的聯苯衍生物就是典型的例子^[5-6]。軸手性化合物是原則上可以熱平衡的對映異構體或非對映異構體，空間位阻是影響互變半衰期的重要因素。當旋轉空間位阻足夠大時，對映異構體是穩定的，并且可以作為單獨的光學異構存在多年^[7]。

1 ?軸手性化合物在藥物合成中的應用

1.1 ?軸手性化合物的分類

大多數典型的軸手性化合物具有2個連接的全碳芳香單元，被定義為聯芳基軸手性化合物^[8]。許多含有聯芳基的天然產物曾被報道，例如，從剛果的Ancistrocladus物種的葉子中分離出的具有抗瘧原蟲活性的Mbandakamines是萘異喹啉生物堿的二聚體^[9]。除了經典的軸手性聯芳基化合物之外，含有受阻的單鍵化合物，如C—CO、C—N和C—B，由于具有足夠的空間位阻，也可以產生軸手性化合物^[10-11]。其他類型軸手性化合物以旋轉受限的C（SP²）—N鍵為特征，其中氮原子不構成雜芳烴，在芳香酰胺或芳基烯烴化合物中可以觀察到含有手性的其他軸手性化合物^[12]。

1.2 ?軸手性化合物在藥物合成中的應用

轉染期間重排（RET）激酶是一種與許多癌癥相關的跨膜酪氨酸激酶受體，SMITH^[13]等設計了一系列有軸手性的吡咯并嘧啶靶向RET激酶，根據與RET的結合模型，該產物的S型異構體相較于R型在更大程度上抑制了RET激酶。對神經系統疾病具有治療活性的軸手性化合物，如基于5-羥基三唑并苯并氮雜骨架的化合物，該化合物的R軸手性的異構體深受人類加壓素受體的偏好。用于其他疾病和病癥（如瘧原蟲感染、糖尿病和各種慢性疼痛綜合征）的潛在藥物也含軸手性結構，萘異喹啉生物堿是具有抗瘧原蟲活性的天然物質，它的非對映選擇性S異構體顯示出對NF54菌株的抗瘧疾活性^[14-16]。

2 ?不對稱催化構建軸手性化合物

2.1 ?聯芳基軸手性化合物的構建

過渡金屬催化的交叉偶聯所導致芳基-芳基鍵的立體選擇性形成是聯芳基軸手性化合物合成的一種被廣泛認可的方法。KUMADA在一份早期報告中論證了這種方法的可行性，HAYASHI和ITO使用單齒二茂鐵膦配體對該反應進行了改進，以在聯萘中實現高達95%的對映體過量^[17]。由于在Kumada和Negishi型反應中有機金屬試劑對空氣和水分的敏感性以及低官能團耐受性，鈴木反應在這些反應中脫穎而出，當Buchwald和Cammidge^[18]分別利用（S）-KenPhos和二茂鐵衍生的膦公開了聯芳基膦酸酯和聯萘的不對稱結構時，提出了立體選擇性變體，在聯芳基體系中賦予空間擁擠性需要至少3個鄰位取代基。隨后的研究方向轉移至努力解決這種空間障礙上，同時通過更強大的催化劑系統擴大底物容量^[19]。

脫氫交叉偶聯也是聯芳基化合物合成途徑之?一^[20-21]。不對稱直接氧化偶聯是獲得對映體純的1，1-聯-2萘酚的最有效途徑，并得到最有效的原子效益，使用手性金屬催化劑如銅、釩、鐵和釕建立了許多穩定的均相偶聯方案。盡管衍生自對稱聯萘酚類似物的配體或催化劑可以在不對稱誘導方面補充對稱同系物，但不同的2-萘酚衍生物的直接交叉偶聯面臨化學選擇性挑戰。在這方面，KATSUKI幸運地證明了使用鐵絡合物的3-取代-2-萘酚和6-取代-2-萘酚的氧化雜偶聯^[22]，該方案產率適中，對映選擇性高達95%。

2.2 ?含雜原子的聯芳基軸手性化合物的構建

TAN^[23]等通過計算進一步確認亞硝基是萘的一種明智的活化劑和導向基團。CPA催化劑的吲哚??2-萘酚的親核芳香取代反應更易獲得軸手性芳基吲哚框架和優異NOBIN結構。該小組成員通過偶氮萘在C3位置與帶有大取代基的咔唑或吲哚的不對稱選擇性C—H胺化，進一步構建了萘基咔唑和N-芳基吲哚的單軸手性化合物。

為了組裝對映體富集的多取代4-芳基喹啉，??2-氨基芳基酮與α-亞甲基羰基之間的不對稱Friedla?nder雜環反應，CHENG^[24]等建立了CPA催化下的衍生物，CPA與烯胺中間體形成雙重氫鍵相互作用，從而產生光學活性二氫喹啉中間體。JIANG報道了使用不同于乙酰丙酮CPA和更有限類別的2-氨基芳基酮底物的相同轉化^[25]，喹啉軸手性化合物在反應溫度高達120 ℃的情況下以高對映選擇性被合成。

2.3 ?其他軸手性化合物的構建

TAN^[26]等從CPA催化的雙組分成環反應中得到N-芳基喹唑啉酮軸手性芳基化合物，N-芳基鄰氨基苯甲酰胺與醛和4-甲氧基戊烯酮生成亞胺，其中CPA催化形成立體選擇性N，N-縮醛胺，產生對映體富集的二氫喹啉酮。CHENG公開了雙辛納堿催化的不對稱N-烯丙基烷基化反應的條件，以使預形成的酰苯胺在高效、不對稱選擇性和順/反選擇性方面能夠得到多種軸手性化合物。

GUSTAFSON等設計了N-芳基醌類化合物作為帶有2個潛在立體軸的二芳基胺化合物^[6]，N-芳基萘醌類底物呈現平面向“外”的構象，形成了絕妙的五元分子內N—H₂O氫鍵結構，這鎖定了醌型氮軸，并將雙軸系統簡化為單軸模型，從而在CPA催化的反相選擇性親電C—H鹵化反應中獲得高的非對映選擇性。這些新型軸手性化合物在質子溶劑中的軸穩定性進一步解釋了它們在藥物化學中的相?關性。

3 ?總結與展望

軸手性化合物越來越多地出現在化學科學的各個領域中，例如在催化、材料和藥物科學中，這很大程度上要歸功于不對稱選擇性合成中有機催化的發展。隨著對不對稱選擇性合成的熟練程度的提高，利用催化劑從同一底物中獲得不對稱軸手性系統的所有可能的軸手性化合物的能力顯得越發重要，這在藥物化學中的生物評價或者在為手性誘導和功能材料的開發提供新的軸手性化合物及其結構拓展方面有著重要的應用價值，期望能夠開發更高效的催化體系來合成系列軸手性化合物。

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Research Progress in Asymmetric Catalytic Construction

of Axially Chiral Compounds

MA Xiujuan， SHI Qian*

（College of Chemistry and Material Engineering， Wenzhou University， Wenzhou Zhejiang 325035， China）

Abstract：??Most of the natural products and chiral drug molecules with important physiological activities contain axial chiral skeletons， and it is of great practical significance to study how to construct axial chiral compounds and apply them to the efficient synthesis of chiral drugs and natural products. In this paper， the research progress of biaryl， heteroaryl， and other types of axial chiral compounds was discussed， and the asymmetric catalytic synthesis strategies of axial chiral compounds were introduced， and the potential application value of the obtained axial chiral compounds was illustrated by examples.

Key words：??Axially chiral compounds; Asymmetric catalysis; Synthesis method

收稿日期： 2023-03-18

作者簡介： 馬秀娟（1998-），女，新疆自治區烏魯木齊市人，碩士，?2023年畢業于溫州大學化學專業，研究方向：有機化學。

通信作者： 時茜，女，教授，研究方向：功能配位化學。