賴氨酸琥珀?；盒难芗膊≈委煹男乱暯?/h1>
2024-07-08 08:15:46孟陽馬毓陽陳明聰張陽趙明一
中國醫學科學院學報 2024年3期 關鍵詞：心血管疾病
孟陽 馬毓陽 陳明聰 張陽 趙明一
摘要：隨著質譜技術、組學技術、抗體技術等鑒定技術的不斷發展，翻譯后修飾（PTM）在醫學領域的研究潛力日益凸顯。PTM作為一種新型的化學修飾方式，為科研人員提供了研究疾病的新視角，其中琥珀酰化修飾作為一種備受關注的新型修飾方式，已經引起了越來越多研究者的興趣。目前，針對琥珀酰化修飾的研究主要集中在一種名為沉默信息調節蛋白5的去琥珀酰化酶上，這種酶在修飾領域中具有重要的作用，且已經對其在心血管領域的作用進行了初步探索。本文將歸納整理琥珀酰化修飾的影響因素、調控作用以及與其他PTM之間的聯系，并總結目前在心血管疾病的研究成果，以期深入認識這種修飾的重要作用，為心血管疾病的研究帶來新的思考和啟示。
關鍵詞：蛋白質琥珀?；揎?；心血管疾??；翻譯后修飾；表觀遺傳學
中圖分類號： R363? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）03-0435-09
DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15944
Lysine Succinylation：A New Perspective in the Treatment of Cardiovascular Diseases
MENG Yang，MA Yuyang，CHEN Mingcong，ZHANG Yang，ZHAO Mingyi
Department of Pediatrics，The Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410013，China
Corresponding author：ZHAO Mingyi Tel：17773135083，E-mail：zhao_mingyi@csu.edu.cn
ABSTRACT：With the continuous development of identification technologies such as mass spectrometry，omics，and antibody technology，post-translational modification （PTM） has demonstrated increasing potential in medical research.PTM as a novel chemical modification method provides new perspectives for the research on diseases.Succinylation as a novel modification has aroused the interest of more and more researchers.The available studies about succinylation mainly focus on a desuccinylase named sirtuin 5.This enzyme plays a key role in modification and has been preliminarily explored in cardiovascular studies.This paper summarizes the influencing factors and regulatory roles of succinylation and the links between succinylation and other PTMs and reviews the research progress of PTMs in the cardiovascular field，aiming to deepen the understanding about the role of this modification and give new insights to the research in this field.
Key words：protein succinylation；cardiovascular disease；post-translational modification；epigenetics
Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：435-443
心血管疾病作為全球重要的公共衛生問題之一，其患病率和死亡率一直處于高位。根據全球疾病負擔研究統計，心血管發病率在發達國家和發展中國家都在不斷上升，相較于高收入國家，中低收入國家的疾病負擔更重，且預防措施略顯不足。自1990年至2019年，全球心血管疾病患病病例從2.71億增長到5.23億，預測到2030年，死于心血管疾病的人數將高達2360萬人［1-2］。已有研究證明，蛋白質修飾在心血管疾病的發生發展中起著重要作用，如復雜的糖基化修飾是心血管疾病的一個重要因素，而磷酸化是最廣泛的修飾之一，且都與動脈粥樣硬化密切相關［3-4］。隨著質譜高技術的發展，具有高分辨率和高靈敏度的質譜儀能夠鑒定和量化在心血管疾病發展的不同階段存在的多種蛋白質翻譯后修飾（post-translational modification，PTM），這使得研究人員探索更多種類的PTM成為可能［5］。
在功能蛋白質組學中，PTM可以調節蛋白酶的活性，影響蛋白質的結構定位及與其他細胞分子（如蛋白質、核酸、脂質和輔因子）的相互作用，幾乎參與了所有細胞生物學過程的調控，如信號轉導、細胞周期控制、蛋白質降解等。
人類的基因組只包含20 000至25 000個基因，但人體內的蛋白質組卻包含了超過100萬個不同的蛋白質，這一巨大的差異主要是由于PTM的存在，極大地豐富了蛋白質組水平的多樣性。PTM幾乎可以發生在所有的蛋白質上，并且同一種蛋白質可以發生多種不同的PTM，PTM不僅能以指數級的方式擴增蛋白質的種類，同時也為人類生命的復雜性增添了更多的層次。PTM的調控機制是通過將化學基團添加到氨基酸側鏈中，從而改變蛋白質的結構、活性和功能，PTM也是細胞生命活動的基本方式之一，并屬于表觀遺傳學的研究范疇［6］。目前已知的PTM多達400多種［7］，常見的修飾方式如下：（1）添加官能團，即乙?；⒓谆⒈；⒈；?、琥珀?；投辊；龋唬?）體內糖分子的非酶添加，即糖基化；（3）通過共價鍵添加其他蛋白質分子，即泛素化、類泛素化、擬素化修飾和原核生物類泛素化修飾等［8-9］。
本文總結了琥珀?；揎椀挠绊懸蛩亍⒄{控因素以及與其他PTM之間的聯系。通過對相關心血管疾病的研究分析，我們發現琥珀?；揎椩诩膊“l生發展中起著重要作用，因此，琥珀酰化修飾的研究成果可以為開發特異性心血管疾病治療靶點提供重要的理論依據和實踐指導。
1 琥珀酰化修飾簡述
在生物體內，賴氨酸是存在PTM種類最多的一種氨基酸，也是構成蛋白質中唯一一個側鏈含有ε-氨基的氨基酸［10］。2011年，研究者通過質譜和蛋白質序列對比，鑒定出了異檸檬酸脫氫酶中的琥珀酰賴氨酸殘基，進一步運用4種獨立驗證方法（質譜、高效液相色譜的共洗脫、體內同位素標記和蛋白質印跡分析）成功證實了琥珀酰賴氨酸肽的存在，首次證實并報道在進化上保守的賴氨酸可被琥珀?；?1］。2012年有研究又證明了在真核細胞中廣泛存在琥珀酰化修飾，并通過對修飾殘基進行誘導突變，初步證實了賴氨酸琥珀?；揎椏纱龠M組蛋白結構和功能都發生改變［12］。琥珀酰基團相較于其他化學基團具有更大的質量，顯著影響其結合蛋白質的結構和功能。琥珀?；c帶天然正電荷的賴氨酸殘基結合，使賴氨酸帶上負電荷（這一過程被稱為電荷反轉），也會導致蛋白質的性質、結構、功能發生變化［13］。琥珀酰化修飾主要發生在非組蛋白（如線粒體蛋白）和組蛋白的賴氨酸殘基上。琥珀?；揎検且环N重要的蛋白質翻譯后修飾，是琥珀酰基供體通過酶學或非酶學的方式共價結合到賴氨酸殘基上的過程。有研究報告了線粒體基質的pH和?；o酶A濃度足以誘導非酶琥珀?；舶l現非乙酰化的牛血清白蛋白與0.5 mmol／L琥珀酰輔酶A孵育會導致賴氨酸琥珀?；膒H依賴性增加，這些結果表明線粒體內?；o酶A水平和pH值是發生非酶促反應的關鍵因素［14-15］。琥珀酰輔酶A作為一種高反應性代謝物，能夠轉化為活性酸酐中間體，與游離賴氨酸ε-氨基基團發生反應，形成非酶琥珀?；鞍踪|，通過研究琥珀?；o酶A生成和代謝途徑及與蛋白質的反應性，會有助于理解賴氨酸琥珀?；揎椩诘鞍踪|形成的作用［16］。
2 琥珀?；揎椀挠绊懸蛩?/p>
2.1 琥珀?；D移酶
肉堿棕櫚酰轉移酶1A在體內和體外均具有賴氨酸琥珀酰轉移酶活性。肉堿棕櫚酰轉移酶1A作為一種賴氨酸琥珀酰轉移酶，在抑制烯醇化酶1的酶活性和促進谷氨酰胺耗盡下的細胞增殖方面不受經典的肉堿棕櫚酰轉移酶活性的影響［17］。α-酮戊二酸脫氫酶復合物具備一種反式琥珀酰化酶的功能，可以通過α-酮戊二酸依賴性方式介導琥珀酰化，進而調控細胞的代謝過程［18-19］。核α-酮戊二酸脫氫酶偶聯的賴氨酸乙酰轉移酶2A作為琥珀?；D移酶，可催化組蛋白（H3 K79）位點上發生琥珀?；磻绕湓诨蜣D錄起始位點附近這一修飾頻繁發生。有研究還將內源性賴氨酸乙酰轉移酶2A耗盡，將含有重構表達賴氨酸乙酰轉移酶2A（Tyr645Ala）突變蛋白的人神經膠質瘤細胞（U87）注射到無胸腺裸鼠腦內，發現突變蛋白的表達會抑制腦腫瘤生長，研究者從表達這些突變蛋白的腫瘤中提取出組蛋白，并進行免疫印跡分析，結果顯示組蛋白（H3 K79）琥珀酰化減少［20］。Yang等［21］采用定量蛋白質組學方法研究人肝癌細胞株（Hep G2）中的琥珀?；^程，證明組蛋白乙酰轉移酶1不僅能夠催化組蛋白（H3 K122）位點發生琥珀?；赃M行表觀遺傳調控和基因表達，還可以在K99上催化非組蛋白-磷酸甘油酸變位酶1的琥珀?；?，從而有助于糖酵解。另外，組蛋白乙酰轉移酶1異常高表達與肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤的發生發展有關，其介導的琥珀?；材軌虼龠M腫瘤生長（圖1）。
2.2 去琥珀酰化酶
在2013年，研究人員發布了野生型大腸桿菌中首個最全面的賴氨酸琥珀?；鞍讛祿＿M一步的研究表明，原核去琥珀?；甘且环N類似于沉默信息調節蛋白（sirtuin，SIRT）2的酶，也是一種類Sir2細菌賴氨酸去乙酰化酶，因此同時具有去乙?；傅墓δ?。在高葡萄糖培養基存在的情況下，大腸桿菌細胞中賴氨酸琥珀?；荣嚢彼嵋阴；洑v更多的動態變化［22-23］。SIRT5和SIRT7是目前已知的真核生物中的去琥珀?；?，其中，SIRT5具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的脫乙酰酶活性，以及較強的脫丙二?；负腿ョ牾；富钚裕被柞Ａ姿岷厦?是其已知靶標之一［24］。SIRT5主要負責線粒體蛋白的去琥珀酰化，這一過程可以影響多種代謝途徑，如脂肪酸β氧化、酮體生成和細胞呼吸等［25-26］。有研究表明SIRT7也是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性組蛋白去琥珀?；?，以多聚ADP核糖聚合酶1依賴性方式募集到DNA雙鏈斷裂中，催化其中組蛋白（H3 K122）的去琥珀酰化，從而有助于染色質凝集和DNA雙鏈斷裂修復。相反地，如果SIRT7缺失，就會損害染色質凝集，使細胞對基因毒性應激更加敏感［27］。I類組蛋白去乙酰化酶1～3是哺乳動物細胞中主要的組蛋白去琥珀酰化酶，純化的內源性I類組蛋白去乙酰化酶復合物在體外也具有強大的組蛋白去琥珀酰化酶活性。Li等［28］ 經比較不添加和添加純化的I類組蛋白去乙酰化酶的反應中琥珀酰化組蛋白肽的數量，發現前者反應中組蛋白（H2A/H3/H4）有11個琥珀?；稽c，而后者反應中未檢測到琥珀?；M蛋白肽，即I類組蛋白去乙酰化酶在組蛋白去琥珀?；芯哂袕V泛的位點特異性。此外，組蛋白琥珀?；趩幼訁^域高度富集，并與基因轉錄活性呈正相關（圖1）。
2.3 琥珀?；w
琥珀酰輔酶A、琥珀酸作為三羧酸循環的中間代謝產物，可以成為琥珀酰基團的來源。常見的琥珀酰輔酶A產生途徑：（1）α-酮戊二酸脫氫酶復合物催化α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰輔酶A。（2）線粒體基質
內，琥珀酸輔酶A連接酶催化的反向反應能夠補充琥珀酰輔酶A。（3）支鏈氨基酸（纈氨酸、異亮氨酸）、蛋氨酸、胸腺嘧啶和奇數鏈脂肪酸（可能還有丙酸鹽）的分解代謝。（4）3-氧代酸CoA-轉移酶1催化輔酶A從琥珀酰輔酶A可逆轉移到乙酰乙酸［29］。（5）作為一種短鏈脂肪酸的琥珀酸能夠在細胞代謝過程中合成，可以轉化為同源短鏈酰基輔酶A，也是賴氨酸琥珀?；闹苯庸w［30］。（6）在線粒體外過氧化物酶體中也可以產生琥珀酰輔酶A［31］。（7）在紅細胞生成晚期，外源性氨基酸在一定條件下也能生成琥珀酰輔酶A［32］（圖1）。
3 琥珀酰化的調控作用
琥珀?；谏矬w內主要通過對基因表達的調節來實現其功能，這種修飾層面的調節在更長遠的方面影響著機體的狀況。代謝酶的琥珀?；揎椏梢愿淖兇x酶的結構和活性，從而影響其催化作用，且這種修飾層面的調節能夠快速改變體內的代謝情況。未來研究人員可以以蛋白質組學研究為基礎，深入探究三大營養物質代謝和能量代謝中蛋白修飾酶類和底物之間的相互作用網絡以及分子機制，揭示這些代謝過程中的關鍵調控因子，也可將其作為修飾調節靶點，并使用調節修飾酶的抑制劑或激動劑來控制修飾變化，影響著機體的發生發展。這種研究不僅可以增加人類對生物體內復雜調節機制的理解，還可能為開發新的治療策略提供重要的線索。
3.1 對酶活性的調節
琥珀酰化對于參與代謝的多種酶具有深遠影響，如SIRT5通過去琥珀酰化抑制丙酮酸脫氫酶復合物和琥珀酸脫氫酶的活性，從而抑制生化活性和線粒體呼吸［26］。線粒體三功能酶α-亞基是一種參與脂肪酸氧化的蛋白質，SIRT5敲除會導致線粒體三功能酶α-亞基的去琥珀?；瘻p少，從而降低其活性，造成長鏈?；o酶A積累和ATP產生減少［33］。SIRT5 通過負向調控產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的異檸檬酸脫氫酶2的琥珀酰化，導致異檸檬酸脫氫酶2活性降低，這種改變破壞了細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸穩態和氧化還原電位，增加了細胞對氧化應激的易感性［34］。α-酮戊二酸脫氫酶可以作為反式琥珀酰化酶，改變三羧酸循環中其他酶的活性［18］。
3.2 對代謝的調節
琥珀酰化修飾對細胞的主要代謝途徑產生廣泛影響，涵蓋了生酮作用、脂肪酸β氧化、三羧酸循環以及ATP合成等過程，這些都是細胞能量代謝網絡的核心環節，值得注意的是，琥珀?；且粋€動態的過程，能夠隨著細胞代謝狀態的改變而做出相應的調整［35］。在過氧化物酶體中，SIRT5介導去琥珀酰化抑制?；o酶A氧化酶1的活性，對脂肪酸β氧化產生影響。此外，當SIRT5被敲除，會破壞活性氧穩態，進而引發DNA氧化損傷［36］。賴氨酸琥珀?；ㄟ^破壞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2的底物結合區改變了酶的活性從而可以負調控生酮作用［25］。Fukushima等［37］對不同日齡新生兔心臟進行灌注，研究由糖酵解轉變為脂肪酸氧化這種能量代謝變化中的新型蛋白PTM作用，發現葡萄糖氧化的限速酶丙酮酸脫氫酶和脂肪酸氧化酶中的長鏈酰基輔酶A脫氫酶的琥珀?；揎棾潭入S著年齡增長而增加，同時琥珀酰化也促進了兩種酶的活性增強。
3.3 對轉錄、基因表達的調節
核小體是染色質的基本結構單位，每個核小體由兩個亞基構成，每個亞基包括H2A、H2B、H3、H4 4個組蛋白。組蛋白的N末端部分與環境之間相互作用，易受到PTM的影響［38］。早期研究表明，組蛋白氨基琥珀?；龠M核小體核心的轉錄［39］。組蛋白琥珀酰化在基因啟動子處高度富集，啟動子組蛋白琥珀酰化與基因轉錄活性呈正相關［28］。一項研究通過染色質免疫沉淀測序證明了染色質琥珀?；诨騿幼痈浇憩F出獨特的定位模式，并調節基因轉錄，與基因表達相關，進一步研究發現染色質琥珀?；瘜⑷人嵫h缺陷與表觀遺傳轉錄有效聯系起來［40］。組蛋白琥珀?；ㄟ^削弱DNA與組蛋白的親和力，降低核小體和染色體的穩定性，促進DNA與蛋白質的分離，從而促進轉錄因子與DNA的結合，進而促進轉錄［41］ 。
4 琥珀?；c其他PTM之間的聯系
當同一個賴氨酸殘基上發生多種PTM可以通過串擾或協同作用調節生物過程［42］。有研究通過酒精誘導線粒體蛋白?；姆椒?，發現乙酰基和琥珀?；嬖趶V泛重疊，同時也在同一個賴氨酸殘基下鑒定出乙?；黾樱牾；瘻p少的情況［43］。Rardin 等［25］比較了小鼠肝臟中SIRT3靶向線粒體賴氨酸乙?；瘮祿透闻K線粒體蛋白琥珀酰化數據，發現賴氨酸琥珀?；鸵阴；稽c之間有近80%的重疊，SIRT3和SIRT5的靶向位點也有24%的重疊。SIRT3和SIRT5在共同富集途徑中對蛋白質的差異調節可能表明乙酰化和琥珀酰化在調節線粒體代謝網絡方面存在串擾或協同作用。琥珀?；捅；躍IRT5調控，有研究也發現56%的線粒體蛋白丙二?；稽c與琥珀?；稽c重疊，并確定了11種蛋白的16個位點被琥珀?；⒁阴；?、丙二?；揎棧M一步支持了PTM之間的串擾或協同作用在調節生物過程中的重要影響［44］。
5 琥珀?；谛难芗膊≈械难芯?/p>
5.1 心肌梗死
已有研究證明蛋白酰化與急性心肌梗死存在潛在關聯（表1）。有研究在急性心肌梗死小鼠模型中發現肝臟SIRT5的表達水平升高，研究者進一步通過構建肝臟特異性SIRT5過表達小鼠和野生型小鼠進行經心肌缺血造模，以便研究緩解心臟急性缺血的機制，結果發現肝臟SIRT5過表達小鼠的心肌梗死和心肌纖維化面積明顯小于野生型，但成纖維細胞生長因子21分泌入血量會增加，推測在心肌缺血模型中SIRT5是通過肝-心串擾機制來發揮心臟保護作用的［45］。線粒體是細胞內氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷的主要場所，在維持細胞存活、細胞死亡和細胞代謝穩態方面發揮重要作用。Takada等［46］研究發現，在心肌梗死小鼠模型中線粒體琥珀酰輔酶A水平降低，氧化磷酸化功能受到損害，使用5-氨基乙酰丙酸可恢復琥珀酰輔酶A水平和氧化磷酸化能力。慢性心力衰竭中存在琥珀酰輔酶A含量的降低，這可能也造成線粒體蛋白琥珀?；瘻p少，但有意思的是，與對照組相比某些單個線粒體蛋白修飾程度卻增加，在添加琥珀酰輔酶A后，這些蛋白的琥珀酰化水平又會降低，因此這種修飾過程在心肌梗死后慢性心力衰竭病程中可能受損。最新一項研究探究了與急性心肌梗死相關的膜修復因子Mitsugumin 53（以下簡稱MG53）經PTM后，對心肌細胞凋亡和炎癥的影響，證明了MG53 K130琥珀?；毁嚢彼嵋阴＾D移酶3B促進，并被 SIRT7抑制，而MG53的琥珀?；稽c與泛素化位點相同，其琥珀?；矔龠M泛素化，從而誘導MG53降解，并抑制蛋白質水平，加劇缺氧/復氧誘導的心肌細胞損傷，因此研究者可以利用SIRT7的去琥珀?；饔?，抑制MG53泛素化，并上調蛋白水平，實現靶向治療心肌梗死［47］。
5.2 心肌缺血
2015年有研究采用蛋白質組學和質譜相結合的方法，對敲除SIRT5的小鼠和正常小鼠心臟的線粒體蛋白總琥珀酰化賴氨酸含量進行了分析，一系列數據表明敲除SIRT5后，代謝途徑中的蛋白質廣泛存在琥珀
?；揎?，而SIRT5的缺失直接影響心臟缺血再灌注的梗死面積，其中致病的關鍵在于琥珀酸脫氫酶活性增加［48］。在2020年，Ali等［49］分別分離了由缺血性心肌病引起的心力衰竭患者心臟和非衰竭供體心臟的肌原纖維，定量分析其中的琥珀酰化賴氨酸殘基，結果表明心力衰竭患者的琥珀?；揎棞p少，證實缺血性心力衰竭心臟中肌原纖維蛋白琥珀?；瘻p少可能是由于琥珀酰輔酶A的產生減少。
5.3 肥厚性心肌病
SIRT5的去琥珀?；富钚栽诰S持心臟代謝方面發揮重要作用，SIRT5缺乏會導致小鼠體內生化代謝發生異常，且與對照組相比，SIRT5敲除小鼠在橫主動脈收縮引起的壓力超負荷模型中會加速發展為心功能障礙，這揭示了SIRT5是在心臟超負荷情況下維持正常代謝的關鍵分子［50］。當敲除SIRT5 后，線粒體三功能酶α-亞基作為一種參與脂肪酸氧化的蛋白質，其活性下降，小鼠心臟脂肪酸氧化和ATP產生受損，從而發展為肥厚性心肌?。?3］。研究者通過對琥珀酰化蛋白進行GO富集分析和KEGG通路富集分析，在小鼠橫紋肌肥大和心臟肥大處發現大量琥珀?；鞍祝@些蛋白主要參與氧化磷酸化途徑［51］。有研究發現全身SIRT5敲除的小鼠在暴露于慢性壓力超負荷時死亡率增加，但死亡率增加是由于SIRT5分子的心臟內在效應還是心臟外效應尚未有定論。Hershberger等［52］開發了一種經他莫昔芬誘導的心臟特異性 SIRT5 敲除小鼠模型，通過對其心臟進行琥珀?；鞍踪|組學定量分析，發現在SIRT5消融15至31周時氧化代謝蛋白的琥珀?；黾?，相較于暴露于慢性壓力超負荷的全身SIRT5敲除小鼠，心臟特異性SIRT5敲除小鼠與對照組之間的存活率并沒有顯著差異，因此全身SIRT5敲除小鼠接受主動脈弓縮窄手術后，其表型可能受到SIRT5在心臟外組織中作用的影響。
5.4 心房顫動
2018年Bai等［53］提出一個假設：線粒體中發生的可逆性琥珀?；苍S能夠調節心房顫動中能量代謝受損。隨后2019年，Bai等［54］使用高效液相色譜-聯質譜和免疫印跡技術分析心房顫動患者與竇性心律患者蛋白質琥珀?；?，發現這兩組患者的蛋白質琥珀?；讲粌H存在顯著差異，而且大多數差異表達的蛋白與能量代謝有關，這項研究進一步表明，琥珀?；赡軈⑴c了瓣膜性心臟病患者的心房顫動過程。
5.5 心肌纖維化
心肌纖維化是心力衰竭發生中的一個顯著的病理變化，可導致心臟收縮和舒張功能受損，進而促進心功能不全［55］。為了驗證槲皮素在治療心肌纖維化和心力衰竭中的有效性，研究者在主動脈弓縮窄誘發的心肌纖維化和心力衰竭小鼠模型的基礎上腹腔注射槲皮素，與對照組相比，發現槲皮素能夠保護心肌組織并改善心臟功能。同時體外實驗也發現槲皮素可以通過調節氧化應激來保護小鼠心房肌-1細胞免受高葡萄糖誘導的炎癥損傷。此外，槲皮素還可以維持線粒體呼吸鏈功能和線粒體穩態，從而改善細胞活性，這種改善作用與SIRT5介導的異檸檬酸脫氫酶2去琥珀?；嘘P［56］。這些都表明藥用植物在治療心血管疾病方面具有獨特的作用。
5.6 主動脈疾病
血管平滑肌細胞丟失、細胞外基質破壞和炎性細胞浸潤會導致主動脈瘤和主動脈夾層的發生，這兩種疾病都具有高發病率和死亡率［57-58］。2023年，Zhang等［59］首次關注到了主動脈中蛋白質賴氨酸琥珀酰化的情況：（1）采用4D無標記技術評估主動脈瘤和主動脈夾層患者主動脈組織中賴氨酸琥珀酰化的整體特征，研究結果顯示，與對照組相比，主動脈瘤和主動脈夾層患者主動脈組織中蛋白質琥珀?；@著升高，通過對差異賴氨酸琥珀?；鞍准拔稽c進行了大量生物信息學分析發現這些差異修飾蛋白質主要定位于線粒體和細胞質中，并參與多種能量代謝過程。（2）通過建立體外血管平滑肌細胞賴氨酸琥珀?；Ｐ?，觀察到琥珀?；{節了3種關鍵代謝酶（丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶A和琥珀酸脫氫酶亞基A）的活性變化，最終得出賴氨酸琥珀酰化可能通過調節能量代謝途徑促進主動脈瘤和主動脈夾層的發生的結論，這項研究為琥珀?；谥委熤鲃用}疾病方面提供了新的方向和思考。此外，Zhang等［60］還通過串聯質譜標簽標記和質譜分析了胸主動脈瘤組和胸主動脈夾層組與對照組相比存在的差異表達蛋白質。該研究發現，雖然在兩個比較組間存在197種差異表達蛋白，但與從文獻綜述和AmiGO數據庫查找到的琥珀?；嚓P蛋白重疊的只有一種蛋白，即3-氧代酸CoA-轉移酶1。由于在主動脈瘤和主動脈夾層中3-氧代酸CoA-轉移酶1的機制可能涉及氧化應激、酮體代謝、自噬等多因素的調節，故仍需要進一步探索3-氧代酸CoA-轉移酶1的作用。
6 總結展望
賴氨酸琥珀?；揎椬鳛橐环NPTM，極大地增加了蛋白質組的功能多樣性，并與細胞正常的生命活動和多種疾病機制密切相關。隨著質譜技術的發展和廣泛應用，這種新型琥珀?；揎棾蔀檠芯烤€粒體功能障礙疾病快速發展的熱點方向。賴氨酸琥珀?；揎椩谛募」Ｋ?、心肌缺血、肥厚性心肌病、心房顫動、心肌纖維化和主動脈疾病中都發揮了重要作用。目前關于琥珀酰化在心血管疾病方面特定蛋白靶點的研究仍然較少，因此，深入闡明蛋白靶點的琥珀?；揎棛C制以及PTM之間的串擾或協同作用，可以更清晰地認識疾病的發生發展，進而為臨床治療提供新的理論依據。此外，SIRT蛋白家族的調節劑（抑制劑和激活劑）也是未來研究的方向，靶向調節劑作為臨床治療劑還需要不斷探索、開發和驗證。
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
作者貢獻聲明 孟陽：設計和撰寫論文；馬毓陽：論文圖表制作；陳明聰、張陽：論文修訂；趙明一：申請基金資助和指導論文撰寫，并同意對研究工作誠信負責
參 考 文 獻
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（收稿日期：2023-11-17）
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孟陽 馬毓陽 陳明聰 張陽 趙明一
摘要：隨著質譜技術、組學技術、抗體技術等鑒定技術的不斷發展，翻譯后修飾（PTM）在醫學領域的研究潛力日益凸顯。PTM作為一種新型的化學修飾方式，為科研人員提供了研究疾病的新視角，其中琥珀酰化修飾作為一種備受關注的新型修飾方式，已經引起了越來越多研究者的興趣。目前，針對琥珀酰化修飾的研究主要集中在一種名為沉默信息調節蛋白5的去琥珀酰化酶上，這種酶在修飾領域中具有重要的作用，且已經對其在心血管領域的作用進行了初步探索。本文將歸納整理琥珀酰化修飾的影響因素、調控作用以及與其他PTM之間的聯系，并總結目前在心血管疾病的研究成果，以期深入認識這種修飾的重要作用，為心血管疾病的研究帶來新的思考和啟示。
關鍵詞：蛋白質琥珀?；揎?；心血管疾??；翻譯后修飾；表觀遺傳學
中圖分類號： R363? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）03-0435-09
DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15944
Lysine Succinylation：A New Perspective in the Treatment of Cardiovascular Diseases
MENG Yang，MA Yuyang，CHEN Mingcong，ZHANG Yang，ZHAO Mingyi
Department of Pediatrics，The Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410013，China
Corresponding author：ZHAO Mingyi Tel：17773135083，E-mail：zhao_mingyi@csu.edu.cn
ABSTRACT：With the continuous development of identification technologies such as mass spectrometry，omics，and antibody technology，post-translational modification （PTM） has demonstrated increasing potential in medical research.PTM as a novel chemical modification method provides new perspectives for the research on diseases.Succinylation as a novel modification has aroused the interest of more and more researchers.The available studies about succinylation mainly focus on a desuccinylase named sirtuin 5.This enzyme plays a key role in modification and has been preliminarily explored in cardiovascular studies.This paper summarizes the influencing factors and regulatory roles of succinylation and the links between succinylation and other PTMs and reviews the research progress of PTMs in the cardiovascular field，aiming to deepen the understanding about the role of this modification and give new insights to the research in this field.
Key words：protein succinylation；cardiovascular disease；post-translational modification；epigenetics
Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：435-443
心血管疾病作為全球重要的公共衛生問題之一，其患病率和死亡率一直處于高位。根據全球疾病負擔研究統計，心血管發病率在發達國家和發展中國家都在不斷上升，相較于高收入國家，中低收入國家的疾病負擔更重，且預防措施略顯不足。自1990年至2019年，全球心血管疾病患病病例從2.71億增長到5.23億，預測到2030年，死于心血管疾病的人數將高達2360萬人［1-2］。已有研究證明，蛋白質修飾在心血管疾病的發生發展中起著重要作用，如復雜的糖基化修飾是心血管疾病的一個重要因素，而磷酸化是最廣泛的修飾之一，且都與動脈粥樣硬化密切相關［3-4］。隨著質譜高技術的發展，具有高分辨率和高靈敏度的質譜儀能夠鑒定和量化在心血管疾病發展的不同階段存在的多種蛋白質翻譯后修飾（post-translational modification，PTM），這使得研究人員探索更多種類的PTM成為可能［5］。
在功能蛋白質組學中，PTM可以調節蛋白酶的活性，影響蛋白質的結構定位及與其他細胞分子（如蛋白質、核酸、脂質和輔因子）的相互作用，幾乎參與了所有細胞生物學過程的調控，如信號轉導、細胞周期控制、蛋白質降解等。
人類的基因組只包含20 000至25 000個基因，但人體內的蛋白質組卻包含了超過100萬個不同的蛋白質，這一巨大的差異主要是由于PTM的存在，極大地豐富了蛋白質組水平的多樣性。PTM幾乎可以發生在所有的蛋白質上，并且同一種蛋白質可以發生多種不同的PTM，PTM不僅能以指數級的方式擴增蛋白質的種類，同時也為人類生命的復雜性增添了更多的層次。PTM的調控機制是通過將化學基團添加到氨基酸側鏈中，從而改變蛋白質的結構、活性和功能，PTM也是細胞生命活動的基本方式之一，并屬于表觀遺傳學的研究范疇［6］。目前已知的PTM多達400多種［7］，常見的修飾方式如下：（1）添加官能團，即乙?；⒓谆⒈；⒈；?、琥珀?；投辊；龋唬?）體內糖分子的非酶添加，即糖基化；（3）通過共價鍵添加其他蛋白質分子，即泛素化、類泛素化、擬素化修飾和原核生物類泛素化修飾等［8-9］。
本文總結了琥珀?；揎椀挠绊懸蛩亍⒄{控因素以及與其他PTM之間的聯系。通過對相關心血管疾病的研究分析，我們發現琥珀?；揎椩诩膊“l生發展中起著重要作用，因此，琥珀酰化修飾的研究成果可以為開發特異性心血管疾病治療靶點提供重要的理論依據和實踐指導。
1 琥珀酰化修飾簡述
在生物體內，賴氨酸是存在PTM種類最多的一種氨基酸，也是構成蛋白質中唯一一個側鏈含有ε-氨基的氨基酸［10］。2011年，研究者通過質譜和蛋白質序列對比，鑒定出了異檸檬酸脫氫酶中的琥珀酰賴氨酸殘基，進一步運用4種獨立驗證方法（質譜、高效液相色譜的共洗脫、體內同位素標記和蛋白質印跡分析）成功證實了琥珀酰賴氨酸肽的存在，首次證實并報道在進化上保守的賴氨酸可被琥珀?；?1］。2012年有研究又證明了在真核細胞中廣泛存在琥珀酰化修飾，并通過對修飾殘基進行誘導突變，初步證實了賴氨酸琥珀?；揎椏纱龠M組蛋白結構和功能都發生改變［12］。琥珀酰基團相較于其他化學基團具有更大的質量，顯著影響其結合蛋白質的結構和功能。琥珀?；c帶天然正電荷的賴氨酸殘基結合，使賴氨酸帶上負電荷（這一過程被稱為電荷反轉），也會導致蛋白質的性質、結構、功能發生變化［13］。琥珀酰化修飾主要發生在非組蛋白（如線粒體蛋白）和組蛋白的賴氨酸殘基上。琥珀?；揎検且环N重要的蛋白質翻譯后修飾，是琥珀酰基供體通過酶學或非酶學的方式共價結合到賴氨酸殘基上的過程。有研究報告了線粒體基質的pH和?；o酶A濃度足以誘導非酶琥珀?；舶l現非乙酰化的牛血清白蛋白與0.5 mmol／L琥珀酰輔酶A孵育會導致賴氨酸琥珀?；膒H依賴性增加，這些結果表明線粒體內?；o酶A水平和pH值是發生非酶促反應的關鍵因素［14-15］。琥珀酰輔酶A作為一種高反應性代謝物，能夠轉化為活性酸酐中間體，與游離賴氨酸ε-氨基基團發生反應，形成非酶琥珀?；鞍踪|，通過研究琥珀?；o酶A生成和代謝途徑及與蛋白質的反應性，會有助于理解賴氨酸琥珀?；揎椩诘鞍踪|形成的作用［16］。
2 琥珀?；揎椀挠绊懸蛩?/p>
2.1 琥珀?；D移酶
肉堿棕櫚酰轉移酶1A在體內和體外均具有賴氨酸琥珀酰轉移酶活性。肉堿棕櫚酰轉移酶1A作為一種賴氨酸琥珀酰轉移酶，在抑制烯醇化酶1的酶活性和促進谷氨酰胺耗盡下的細胞增殖方面不受經典的肉堿棕櫚酰轉移酶活性的影響［17］。α-酮戊二酸脫氫酶復合物具備一種反式琥珀酰化酶的功能，可以通過α-酮戊二酸依賴性方式介導琥珀酰化，進而調控細胞的代謝過程［18-19］。核α-酮戊二酸脫氫酶偶聯的賴氨酸乙酰轉移酶2A作為琥珀?；D移酶，可催化組蛋白（H3 K79）位點上發生琥珀?；磻绕湓诨蜣D錄起始位點附近這一修飾頻繁發生。有研究還將內源性賴氨酸乙酰轉移酶2A耗盡，將含有重構表達賴氨酸乙酰轉移酶2A（Tyr645Ala）突變蛋白的人神經膠質瘤細胞（U87）注射到無胸腺裸鼠腦內，發現突變蛋白的表達會抑制腦腫瘤生長，研究者從表達這些突變蛋白的腫瘤中提取出組蛋白，并進行免疫印跡分析，結果顯示組蛋白（H3 K79）琥珀酰化減少［20］。Yang等［21］采用定量蛋白質組學方法研究人肝癌細胞株（Hep G2）中的琥珀?；^程，證明組蛋白乙酰轉移酶1不僅能夠催化組蛋白（H3 K122）位點發生琥珀?；赃M行表觀遺傳調控和基因表達，還可以在K99上催化非組蛋白-磷酸甘油酸變位酶1的琥珀?；?，從而有助于糖酵解。另外，組蛋白乙酰轉移酶1異常高表達與肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤的發生發展有關，其介導的琥珀?；材軌虼龠M腫瘤生長（圖1）。
2.2 去琥珀酰化酶
在2013年，研究人員發布了野生型大腸桿菌中首個最全面的賴氨酸琥珀?；鞍讛祿＿M一步的研究表明，原核去琥珀?；甘且环N類似于沉默信息調節蛋白（sirtuin，SIRT）2的酶，也是一種類Sir2細菌賴氨酸去乙酰化酶，因此同時具有去乙?；傅墓δ?。在高葡萄糖培養基存在的情況下，大腸桿菌細胞中賴氨酸琥珀?；荣嚢彼嵋阴；洑v更多的動態變化［22-23］。SIRT5和SIRT7是目前已知的真核生物中的去琥珀?；?，其中，SIRT5具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的脫乙酰酶活性，以及較強的脫丙二?；负腿ョ牾；富钚裕被柞Ａ姿岷厦?是其已知靶標之一［24］。SIRT5主要負責線粒體蛋白的去琥珀酰化，這一過程可以影響多種代謝途徑，如脂肪酸β氧化、酮體生成和細胞呼吸等［25-26］。有研究表明SIRT7也是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性組蛋白去琥珀?；?，以多聚ADP核糖聚合酶1依賴性方式募集到DNA雙鏈斷裂中，催化其中組蛋白（H3 K122）的去琥珀酰化，從而有助于染色質凝集和DNA雙鏈斷裂修復。相反地，如果SIRT7缺失，就會損害染色質凝集，使細胞對基因毒性應激更加敏感［27］。I類組蛋白去乙酰化酶1～3是哺乳動物細胞中主要的組蛋白去琥珀酰化酶，純化的內源性I類組蛋白去乙酰化酶復合物在體外也具有強大的組蛋白去琥珀酰化酶活性。Li等［28］ 經比較不添加和添加純化的I類組蛋白去乙酰化酶的反應中琥珀酰化組蛋白肽的數量，發現前者反應中組蛋白（H2A/H3/H4）有11個琥珀?；稽c，而后者反應中未檢測到琥珀?；M蛋白肽，即I類組蛋白去乙酰化酶在組蛋白去琥珀?；芯哂袕V泛的位點特異性。此外，組蛋白琥珀?；趩幼訁^域高度富集，并與基因轉錄活性呈正相關（圖1）。
2.3 琥珀?；w
琥珀酰輔酶A、琥珀酸作為三羧酸循環的中間代謝產物，可以成為琥珀酰基團的來源。常見的琥珀酰輔酶A產生途徑：（1）α-酮戊二酸脫氫酶復合物催化α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰輔酶A。（2）線粒體基質
內，琥珀酸輔酶A連接酶催化的反向反應能夠補充琥珀酰輔酶A。（3）支鏈氨基酸（纈氨酸、異亮氨酸）、蛋氨酸、胸腺嘧啶和奇數鏈脂肪酸（可能還有丙酸鹽）的分解代謝。（4）3-氧代酸CoA-轉移酶1催化輔酶A從琥珀酰輔酶A可逆轉移到乙酰乙酸［29］。（5）作為一種短鏈脂肪酸的琥珀酸能夠在細胞代謝過程中合成，可以轉化為同源短鏈酰基輔酶A，也是賴氨酸琥珀?；闹苯庸w［30］。（6）在線粒體外過氧化物酶體中也可以產生琥珀酰輔酶A［31］。（7）在紅細胞生成晚期，外源性氨基酸在一定條件下也能生成琥珀酰輔酶A［32］（圖1）。
3 琥珀酰化的調控作用
琥珀?；谏矬w內主要通過對基因表達的調節來實現其功能，這種修飾層面的調節在更長遠的方面影響著機體的狀況。代謝酶的琥珀?；揎椏梢愿淖兇x酶的結構和活性，從而影響其催化作用，且這種修飾層面的調節能夠快速改變體內的代謝情況。未來研究人員可以以蛋白質組學研究為基礎，深入探究三大營養物質代謝和能量代謝中蛋白修飾酶類和底物之間的相互作用網絡以及分子機制，揭示這些代謝過程中的關鍵調控因子，也可將其作為修飾調節靶點，并使用調節修飾酶的抑制劑或激動劑來控制修飾變化，影響著機體的發生發展。這種研究不僅可以增加人類對生物體內復雜調節機制的理解，還可能為開發新的治療策略提供重要的線索。
3.1 對酶活性的調節
琥珀酰化對于參與代謝的多種酶具有深遠影響，如SIRT5通過去琥珀酰化抑制丙酮酸脫氫酶復合物和琥珀酸脫氫酶的活性，從而抑制生化活性和線粒體呼吸［26］。線粒體三功能酶α-亞基是一種參與脂肪酸氧化的蛋白質，SIRT5敲除會導致線粒體三功能酶α-亞基的去琥珀?；瘻p少，從而降低其活性，造成長鏈?；o酶A積累和ATP產生減少［33］。SIRT5 通過負向調控產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的異檸檬酸脫氫酶2的琥珀酰化，導致異檸檬酸脫氫酶2活性降低，這種改變破壞了細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸穩態和氧化還原電位，增加了細胞對氧化應激的易感性［34］。α-酮戊二酸脫氫酶可以作為反式琥珀酰化酶，改變三羧酸循環中其他酶的活性［18］。
3.2 對代謝的調節
琥珀酰化修飾對細胞的主要代謝途徑產生廣泛影響，涵蓋了生酮作用、脂肪酸β氧化、三羧酸循環以及ATP合成等過程，這些都是細胞能量代謝網絡的核心環節，值得注意的是，琥珀?；且粋€動態的過程，能夠隨著細胞代謝狀態的改變而做出相應的調整［35］。在過氧化物酶體中，SIRT5介導去琥珀酰化抑制?；o酶A氧化酶1的活性，對脂肪酸β氧化產生影響。此外，當SIRT5被敲除，會破壞活性氧穩態，進而引發DNA氧化損傷［36］。賴氨酸琥珀?；ㄟ^破壞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2的底物結合區改變了酶的活性從而可以負調控生酮作用［25］。Fukushima等［37］對不同日齡新生兔心臟進行灌注，研究由糖酵解轉變為脂肪酸氧化這種能量代謝變化中的新型蛋白PTM作用，發現葡萄糖氧化的限速酶丙酮酸脫氫酶和脂肪酸氧化酶中的長鏈酰基輔酶A脫氫酶的琥珀?；揎棾潭入S著年齡增長而增加，同時琥珀酰化也促進了兩種酶的活性增強。
3.3 對轉錄、基因表達的調節
核小體是染色質的基本結構單位，每個核小體由兩個亞基構成，每個亞基包括H2A、H2B、H3、H4 4個組蛋白。組蛋白的N末端部分與環境之間相互作用，易受到PTM的影響［38］。早期研究表明，組蛋白氨基琥珀?；龠M核小體核心的轉錄［39］。組蛋白琥珀酰化在基因啟動子處高度富集，啟動子組蛋白琥珀酰化與基因轉錄活性呈正相關［28］。一項研究通過染色質免疫沉淀測序證明了染色質琥珀?；诨騿幼痈浇憩F出獨特的定位模式，并調節基因轉錄，與基因表達相關，進一步研究發現染色質琥珀?；瘜⑷人嵫h缺陷與表觀遺傳轉錄有效聯系起來［40］。組蛋白琥珀?；ㄟ^削弱DNA與組蛋白的親和力，降低核小體和染色體的穩定性，促進DNA與蛋白質的分離，從而促進轉錄因子與DNA的結合，進而促進轉錄［41］ 。
4 琥珀?；c其他PTM之間的聯系
當同一個賴氨酸殘基上發生多種PTM可以通過串擾或協同作用調節生物過程［42］。有研究通過酒精誘導線粒體蛋白?；姆椒?，發現乙酰基和琥珀?；嬖趶V泛重疊，同時也在同一個賴氨酸殘基下鑒定出乙?；黾樱牾；瘻p少的情況［43］。Rardin 等［25］比較了小鼠肝臟中SIRT3靶向線粒體賴氨酸乙?；瘮祿透闻K線粒體蛋白琥珀酰化數據，發現賴氨酸琥珀?；鸵阴；稽c之間有近80%的重疊，SIRT3和SIRT5的靶向位點也有24%的重疊。SIRT3和SIRT5在共同富集途徑中對蛋白質的差異調節可能表明乙酰化和琥珀酰化在調節線粒體代謝網絡方面存在串擾或協同作用。琥珀?；捅；躍IRT5調控，有研究也發現56%的線粒體蛋白丙二?；稽c與琥珀?；稽c重疊，并確定了11種蛋白的16個位點被琥珀?；⒁阴；?、丙二?；揎棧M一步支持了PTM之間的串擾或協同作用在調節生物過程中的重要影響［44］。
5 琥珀?；谛难芗膊≈械难芯?/p>
5.1 心肌梗死
已有研究證明蛋白酰化與急性心肌梗死存在潛在關聯（表1）。有研究在急性心肌梗死小鼠模型中發現肝臟SIRT5的表達水平升高，研究者進一步通過構建肝臟特異性SIRT5過表達小鼠和野生型小鼠進行經心肌缺血造模，以便研究緩解心臟急性缺血的機制，結果發現肝臟SIRT5過表達小鼠的心肌梗死和心肌纖維化面積明顯小于野生型，但成纖維細胞生長因子21分泌入血量會增加，推測在心肌缺血模型中SIRT5是通過肝-心串擾機制來發揮心臟保護作用的［45］。線粒體是細胞內氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷的主要場所，在維持細胞存活、細胞死亡和細胞代謝穩態方面發揮重要作用。Takada等［46］研究發現，在心肌梗死小鼠模型中線粒體琥珀酰輔酶A水平降低，氧化磷酸化功能受到損害，使用5-氨基乙酰丙酸可恢復琥珀酰輔酶A水平和氧化磷酸化能力。慢性心力衰竭中存在琥珀酰輔酶A含量的降低，這可能也造成線粒體蛋白琥珀?；瘻p少，但有意思的是，與對照組相比某些單個線粒體蛋白修飾程度卻增加，在添加琥珀酰輔酶A后，這些蛋白的琥珀酰化水平又會降低，因此這種修飾過程在心肌梗死后慢性心力衰竭病程中可能受損。最新一項研究探究了與急性心肌梗死相關的膜修復因子Mitsugumin 53（以下簡稱MG53）經PTM后，對心肌細胞凋亡和炎癥的影響，證明了MG53 K130琥珀?；毁嚢彼嵋阴＾D移酶3B促進，并被 SIRT7抑制，而MG53的琥珀?；稽c與泛素化位點相同，其琥珀?；矔龠M泛素化，從而誘導MG53降解，并抑制蛋白質水平，加劇缺氧/復氧誘導的心肌細胞損傷，因此研究者可以利用SIRT7的去琥珀?；饔?，抑制MG53泛素化，并上調蛋白水平，實現靶向治療心肌梗死［47］。
5.2 心肌缺血
2015年有研究采用蛋白質組學和質譜相結合的方法，對敲除SIRT5的小鼠和正常小鼠心臟的線粒體蛋白總琥珀酰化賴氨酸含量進行了分析，一系列數據表明敲除SIRT5后，代謝途徑中的蛋白質廣泛存在琥珀
?；揎?，而SIRT5的缺失直接影響心臟缺血再灌注的梗死面積，其中致病的關鍵在于琥珀酸脫氫酶活性增加［48］。在2020年，Ali等［49］分別分離了由缺血性心肌病引起的心力衰竭患者心臟和非衰竭供體心臟的肌原纖維，定量分析其中的琥珀酰化賴氨酸殘基，結果表明心力衰竭患者的琥珀?；揎棞p少，證實缺血性心力衰竭心臟中肌原纖維蛋白琥珀?；瘻p少可能是由于琥珀酰輔酶A的產生減少。
5.3 肥厚性心肌病
SIRT5的去琥珀?；富钚栽诰S持心臟代謝方面發揮重要作用，SIRT5缺乏會導致小鼠體內生化代謝發生異常，且與對照組相比，SIRT5敲除小鼠在橫主動脈收縮引起的壓力超負荷模型中會加速發展為心功能障礙，這揭示了SIRT5是在心臟超負荷情況下維持正常代謝的關鍵分子［50］。當敲除SIRT5 后，線粒體三功能酶α-亞基作為一種參與脂肪酸氧化的蛋白質，其活性下降，小鼠心臟脂肪酸氧化和ATP產生受損，從而發展為肥厚性心肌?。?3］。研究者通過對琥珀酰化蛋白進行GO富集分析和KEGG通路富集分析，在小鼠橫紋肌肥大和心臟肥大處發現大量琥珀?；鞍祝@些蛋白主要參與氧化磷酸化途徑［51］。有研究發現全身SIRT5敲除的小鼠在暴露于慢性壓力超負荷時死亡率增加，但死亡率增加是由于SIRT5分子的心臟內在效應還是心臟外效應尚未有定論。Hershberger等［52］開發了一種經他莫昔芬誘導的心臟特異性 SIRT5 敲除小鼠模型，通過對其心臟進行琥珀?；鞍踪|組學定量分析，發現在SIRT5消融15至31周時氧化代謝蛋白的琥珀?；黾?，相較于暴露于慢性壓力超負荷的全身SIRT5敲除小鼠，心臟特異性SIRT5敲除小鼠與對照組之間的存活率并沒有顯著差異，因此全身SIRT5敲除小鼠接受主動脈弓縮窄手術后，其表型可能受到SIRT5在心臟外組織中作用的影響。
5.4 心房顫動
2018年Bai等［53］提出一個假設：線粒體中發生的可逆性琥珀?；苍S能夠調節心房顫動中能量代謝受損。隨后2019年，Bai等［54］使用高效液相色譜-聯質譜和免疫印跡技術分析心房顫動患者與竇性心律患者蛋白質琥珀?；?，發現這兩組患者的蛋白質琥珀?；讲粌H存在顯著差異，而且大多數差異表達的蛋白與能量代謝有關，這項研究進一步表明，琥珀?；赡軈⑴c了瓣膜性心臟病患者的心房顫動過程。
5.5 心肌纖維化
心肌纖維化是心力衰竭發生中的一個顯著的病理變化，可導致心臟收縮和舒張功能受損，進而促進心功能不全［55］。為了驗證槲皮素在治療心肌纖維化和心力衰竭中的有效性，研究者在主動脈弓縮窄誘發的心肌纖維化和心力衰竭小鼠模型的基礎上腹腔注射槲皮素，與對照組相比，發現槲皮素能夠保護心肌組織并改善心臟功能。同時體外實驗也發現槲皮素可以通過調節氧化應激來保護小鼠心房肌-1細胞免受高葡萄糖誘導的炎癥損傷。此外，槲皮素還可以維持線粒體呼吸鏈功能和線粒體穩態，從而改善細胞活性，這種改善作用與SIRT5介導的異檸檬酸脫氫酶2去琥珀?；嘘P［56］。這些都表明藥用植物在治療心血管疾病方面具有獨特的作用。
5.6 主動脈疾病
血管平滑肌細胞丟失、細胞外基質破壞和炎性細胞浸潤會導致主動脈瘤和主動脈夾層的發生，這兩種疾病都具有高發病率和死亡率［57-58］。2023年，Zhang等［59］首次關注到了主動脈中蛋白質賴氨酸琥珀酰化的情況：（1）采用4D無標記技術評估主動脈瘤和主動脈夾層患者主動脈組織中賴氨酸琥珀酰化的整體特征，研究結果顯示，與對照組相比，主動脈瘤和主動脈夾層患者主動脈組織中蛋白質琥珀?；@著升高，通過對差異賴氨酸琥珀?；鞍准拔稽c進行了大量生物信息學分析發現這些差異修飾蛋白質主要定位于線粒體和細胞質中，并參與多種能量代謝過程。（2）通過建立體外血管平滑肌細胞賴氨酸琥珀?；Ｐ?，觀察到琥珀?；{節了3種關鍵代謝酶（丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶A和琥珀酸脫氫酶亞基A）的活性變化，最終得出賴氨酸琥珀酰化可能通過調節能量代謝途徑促進主動脈瘤和主動脈夾層的發生的結論，這項研究為琥珀?；谥委熤鲃用}疾病方面提供了新的方向和思考。此外，Zhang等［60］還通過串聯質譜標簽標記和質譜分析了胸主動脈瘤組和胸主動脈夾層組與對照組相比存在的差異表達蛋白質。該研究發現，雖然在兩個比較組間存在197種差異表達蛋白，但與從文獻綜述和AmiGO數據庫查找到的琥珀?；嚓P蛋白重疊的只有一種蛋白，即3-氧代酸CoA-轉移酶1。由于在主動脈瘤和主動脈夾層中3-氧代酸CoA-轉移酶1的機制可能涉及氧化應激、酮體代謝、自噬等多因素的調節，故仍需要進一步探索3-氧代酸CoA-轉移酶1的作用。
6 總結展望
賴氨酸琥珀?；揎椬鳛橐环NPTM，極大地增加了蛋白質組的功能多樣性，并與細胞正常的生命活動和多種疾病機制密切相關。隨著質譜技術的發展和廣泛應用，這種新型琥珀?；揎棾蔀檠芯烤€粒體功能障礙疾病快速發展的熱點方向。賴氨酸琥珀?；揎椩谛募」Ｋ?、心肌缺血、肥厚性心肌病、心房顫動、心肌纖維化和主動脈疾病中都發揮了重要作用。目前關于琥珀酰化在心血管疾病方面特定蛋白靶點的研究仍然較少，因此，深入闡明蛋白靶點的琥珀?；揎棛C制以及PTM之間的串擾或協同作用，可以更清晰地認識疾病的發生發展，進而為臨床治療提供新的理論依據。此外，SIRT蛋白家族的調節劑（抑制劑和激活劑）也是未來研究的方向，靶向調節劑作為臨床治療劑還需要不斷探索、開發和驗證。
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
作者貢獻聲明 孟陽：設計和撰寫論文；馬毓陽：論文圖表制作；陳明聰、張陽：論文修訂；趙明一：申請基金資助和指導論文撰寫，并同意對研究工作誠信負責
參 考 文 獻
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（收稿日期：2023-11-17）
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