顯微鏡下多血管炎相關間質性肺病合并COVID-19患者疫苗保護作用初探

祁福敏 蘇睿 郝劍 蘇麗 范倩 李昕 魏蔚

作者單位：天津醫科大學總醫院風濕免疫科（郵編300052）

作者簡介：祁福敏（1996），女，醫師，主要從事ANCA相關性血管炎方面研究。E-mail：qifumin0607@163.com

△通信作者 E-mail：tjweiwei2003@163.com

摘要：目的 分析顯微鏡下多血管炎（MPA）相關間質性肺病（ILD）患者合并新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床特征，初步探究新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫苗的保護作用。方法 納入確診的MPA-ILD患者，同時符合《新型冠狀病毒感染診療方案（第十版）》制定的COVID-19診斷標準，且均有明確SARS-CoV-2抗原或核酸檢測陽性證據。收集并分析患者臨床資料，ILD影像學分型，SARS-CoV-2疫苗接種情況、臨床分型及預后。結果 共納入37例MPA-ILD患者，女14例，男23例。32例在并發COVID-19時MPA病情處于緩解期，31例同時維持免疫抑制劑或生物制劑治療。ILD的影像學類型以尋常型間質性肺炎（15例）和非特異性間質性肺炎（14例）為主，剩余8例分型不確定。COVID-19分型中，27例為輕癥，5例因COVID-19死亡。11例未接種疫苗，26例接種SARS-CoV-2滅活疫苗，其中11例完成3劑次加強免疫。接種疫苗患者COVID-19輕癥比例高于未接種疫苗組（P=0.038）。多因素分析顯示接種疫苗為MPA-ILD患者合并COVID-19住院（OR=0.045，95%CI：0.004～0.472，P=0.010）及非輕癥感染（OR=0.049，95%CI：0.005～0.517，P=0.012）的獨立保護因素。同時MPA處于緩解期為COVID-19非輕癥感染的保護因素（OR=0.021，95%CI：0.001～0.459，P=0.014）。結論 接種SARS-CoV-2疫苗及MPA病情處于緩解期有可能減輕MPA患者合并COVID-19的嚴重程度。

關鍵詞：顯微鏡下多血管炎；新型冠狀病毒肺炎；COVID-19疫苗

中圖分類號：R593.2文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231791

Study on the protective effect of vaccine in patients with microscopic polyangiitis-interstitial lung disease complicated with COVID-19 infection

QI Fumin， SU Rui， HAO Jian， SU Li， FAN Qian， LI Xin， WEI Wei△

Department of Rheumatology and Immunology， Tianjin Medical University General Hospital， Tianjin 300052， China

△Corresponding Author E-mail： tjweiwei2003@163.com

Abstract： Objective To analyze the clinical features of microscopic polyangiitis （MPA）-associated interstitial lung disease （ILD） patients infected with coronavirus disease-2019 （COVID-19），and investigate the protective effect of SARS-CoV-2 vaccine. Methods Patients with MPA-ILD in the General Hospital of Tianjin Medical University were included， and patients also met the diagnostic criteria for COVID-19 in accordance with the COVID-19's diagnosis and treatment plan （10th Edition）. All of patients had positive evidence of coronavirus antigens or positive nucleic acid tests. Clinical data of patients， ILD imaging typing， COVID-19 vaccination， clinical typing and prognostic results were collected and analyzed. Results Thirty-seven patients with MPA-ILD were included， including 14 females and 23 males. Thirty-two patients with MPA were in remission at the time of infection with COVID-19， and 31 were maintained on concurrent immunosuppressive/biologic therapy. The original imaging type of MPA-ILD was predominantly usual interstitial pneumonia （UIP， 15 cases） and nonspecific interstitial pneumonia （NSIP， 14 cases）. The typing of the remaining 8 cases was inconclusive. Of the COVID-19 subtypes， 27 patients were mild infection， and 5 dead due to COVID-19. Eleven patients were unvaccinated， and 26 received inactivated vaccine. Among them， 11 completed 3-dose of booster immunization. The proportion of patients with mild COVID-19 was significantly higher in MPA-ILD patients with vaccinated patient group than that in the unvaccinated patient group （P=0.038）. Multifactorial analysis showed that vaccines were an independent protective factor for MPA-ILD patients with COVID-19 infection （OR=0.045， 95%CI： 0.004-0.472， P=0.010） and non-mild infection （OR=0.049， 95%CI： 0.005-0.517， P=0.012）. Moreover， MPA in remission was a protective factor for COVID-19 non-mild infections （OR=0.021， 95%CI： 0.001-0.459， P=0.014）. Conclusion Vaccination and MPA in remission may reduce the severity of COVID-19 infection in patients with MPA.

Key words： microscopic polyangiitis; COVID-19; COVID-19 vaccines

顯微鏡下多血管炎（MPA）是一種壞死性小血管炎，以多系統受累、血清中存在抗髓過氧化物酶（MPO）陽性的抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）為主要特點，預后不佳［1］。該病易出現肺部受累，其中以間質性肺病（ILD）最為突出，糖皮質激素、免疫抑制劑或生物制劑（如利妥昔單抗）為主要治療方案。新型冠狀病毒病肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的感染，發病率和病死率高，臨床癥狀多樣［2］。對COVID-19的大規模人群調查結果表明，風濕性疾病（包括類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病等）患者合并COVID-19相關住院或死亡風險升高，并且在接受免疫抑制治療的群體中出現重癥或死亡的風險更高［3］。但尚無數據表明MPA-ILD患者合并COVID-19的情況。本文旨在了解MPA-ILD患者SARS-CoV-2感染的風險及SARS-CoV-2疫苗對其是否具有保護作用，初步探究COVID-19不良預后的預測因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月—2023年7月于天津醫科大學總醫院診斷明確的MPA患者224例。MPA診斷需符合2022年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）或2012年國際Chapel Hill共識會議發布的MPA分類標準。排除藥物或感染繼發的MPA、未合并ILD及合并其他自身免疫性疾病的患者后，MPA合并ILD（MPA-ILD）患者172例。進行電話及門診隨訪明確SARS-CoV-2感染及SARS-CoV-2疫苗接種情況，其中19例否認SARS-CoV-2感染史，116例曾于COVID-19大流行期間出現發熱、咽痛、咳嗽、咳痰等可疑感染癥狀，但未進行抗原或核酸檢測證實。最終將具有明確SARS-CoV-2感染證據的37例MPA-ILD患者納入本研究。

1.2 研究方法 收集并記錄患者性別、年齡、吸煙狀態、體質量指數（BMI）、是否合并高血壓病或糖尿病等臨床資料。記錄患者合并COVID-19時MPA病情及應用免疫抑制劑或生物制劑的種類。對于MPA病情緩解定義為無任何臨床癥狀，激素用量不超過每日2片，且無新發的器官損害。依據患者患COVID-19前最近一次胸部HRCT影像，結合《2018中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識》進行ILD影像學分類［4］。統計患者SARS-CoV-2疫苗接種情況，并按照是否接種疫苗分組比較。

同時參考《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》進行臨床分型，對于以上呼吸道感染為主要表現的輕型患者定義為輕癥；出現特征性新冠病毒感染肺炎表現、呼吸衰竭、休克的中型、重型及危重型患者定義為非輕癥。記錄COVID-19住院及死亡等不良事件。

1.3 統計學方法 應用SPSS 25.0進行數據分析。正態分布的計量資料以[x] ±s表示，組間比較采用成組t檢驗；非正態數據以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以例（%）表示，使用Fisher確切概率法進行比較。二元Logistic回歸分析預后危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MPA-ILD合并COVID-19的臨床特點 共納入37例診斷明確的MPA-ILD患者，其中女14例（37.8%），男23例（62.2%），診斷年齡（67.27±6.36）歲，中位病程4.0（1.0，7.5）年，BMI（22.98±3.17）kg/m?。有吸煙史者19例，合并糖尿病4例，合并高血壓12例。在并發COVID-19時，32例MPA處于疾病緩解期，31例有免疫抑制劑或生物制劑維持緩解治療，包括環磷酰胺（CTX）21例，嗎替麥考酚酯（MMF）5例，利妥昔單抗（RTX）2例，他克莫司1例，雷公藤多苷1例，來氟米特1例。ILD的影像學分型：尋常型間質性肺炎（UIP）15例，非特異性間質性肺炎（NSIP）14例，剩余8例分型不確定。37例MPA-ILD患者中有26例接種了SARS-CoV-2疫苗（均為滅活疫苗），其中11例完成了3劑次的加強免疫，15例完成2劑次疫苗接種。接種與未接種SARS-CoV-2疫苗患者在年齡、病程、性別比例、BMI、MPA緩解期等方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 MPA-ILD患者COVID-19的嚴重程度分型及預后 COVID-19分型中，輕癥27例，非輕癥10例，9例因COVID-19住院治療，其中5例死亡。與未接種疫苗組相比，接種疫苗組不僅COVID-19輕癥比例高，且因COVID-19住院患者比例降低。接種疫苗組與未接種疫苗組在COVID-19相關死亡方面，差異無統計學意義，見表2。

2.3 COVID-19不良結局的預測因素分析 結果顯示，接種疫苗（未接種=0，接種=1）為MPA-ILD患者因COVID-19住院（未住院=0，住院=1）的獨立保護因素，見表3。接種疫苗和MPA處于緩解期（未緩解=0，緩解=1）為COVID-19非輕癥感染（輕癥=0，非輕癥=1）的保護因素。而患者ILD影像學類型（非UIP=0， UIP=1）以及新冠感染時是否應用免疫抑制治療（否=0，是=1）均不是新型冠狀病毒感染不良結局的危險因素，見表4。

3 討論

3.1 自身免疫病患者合并COVID-19情況 自身免疫性疾病的患者通常感染風險增加。接受免疫抑制劑或生物制劑治療的自身免疫病患者免疫原性受損，尤其在接受利妥昔單抗或嗎替麥考酚酯治療的群體中［5-6］。但意大利的一項研究發現，與一般人群相比，自身免疫性疾病患者合并COVID-19的風險似乎并沒有增加［7］。糖皮質激素或免疫抑制劑的長期治療與COVID-19預后較差無關［7-8］，這與本研究結果一致。但也有研究表明，在因突破性SARS-CoV-2感染住院的疫苗接種患者中，免疫抑制劑的使用占比更高［9］。這可能與疫苗接種時免疫反應受損，導致中和抗體滴度產生降低相關。但本研究中并未收集到抗體滴度這部分數據，接種疫苗患者的抗體滴度變化是否與突破性感染相關，其保護性抗體滴度最低閾值的確定仍有待進一步研究。

已有ILD的患者在SARS-CoV-2感染的大流行背景下面臨著更高的風險。既往研究發現，與年齡、性別和（或）種族匹配的對照受試者相比，ILD患者在合并COVID-19后比沒有ILD的匹配患者有更高的死亡風險［10-11］。COVID-19大流行持續影響公共健康，但是仍然缺乏關于MPA患者合并COVID-19的病死率及特定危險因素的數據。在MPA患者中可以參考與一般人群類似的危險因素，包括高齡、合并癥和男性，似乎可以預測COVID-19的不良預后結局［7-8］。有研究人員發現COVID-19感染與原有的結締組織病相關ILD惡化無關［12］。在COVID-19感染后，肺間質纖維化的出現與高齡、急性呼吸窘迫綜合征、住院時間延長、機械通氣相關［13］。但本研究未發現ILD的影像學類型與COVID-19預后有關，而控制原發病使其處于病情緩解期與更好的COVID-19結局相關。

3.2 SARS-CoV-2疫苗對自身免疫病患者SARS-CoV-2感染的影響及意義 SARS-CoV-2的疫苗接種有效遏制了疾病大流行，在系統性風濕病患者中同樣有效，疫苗安全性與耐受性良好，并且與原發病活動度顯著增加無關［14-16］。但已有研究報道在醫護群體中觀察到接種新冠疫苗后的突破性SARS-CoV-2感染，同樣突破性SARS-CoV-2感染可能發生在系統性風濕性疾病患者中［17］。與未接種疫苗的系統性風濕性疾病患者相比，無論風濕性疾病的類型如何（類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、ANCA相關性血管炎），接種SARS-CoV-2 mRNA疫苗的患者總體COVID-19結局更好［18］。不同類型的SARS-CoV-2疫苗在普通人群中具有公認的安全性和有效性，雖然本研究中MPA患者接種的新冠疫苗均為滅活疫苗，但是研究結果同樣顯示接種新冠滅活疫苗可能改善COVID-19的結局。德國的一項研究發現，在2 314例風濕病患者中，接種了3劑次疫苗的COVID-19病死率為0.6%，加強免疫與較低的COVID-19相關死亡風險顯著相關［9］。

本研究有一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，且樣本量小。其次，回顧性研究避免不了選擇偏倚的產生，缺乏明確SARS-CoV-2感染證據的患者有可能被遺漏。未來需要更長時間的隨訪以及更大的樣本量去評估COVID-19及新冠疫苗的接種對MPA-ILD或自身免疫性疾病相關ILD群體的長期影響。

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（2023-11-19收稿 2024-01-09修回）

（本文編輯 李鵬）