微納機器人：神經疾病治療的新技術嘗試

中樞神經系統由腦和脊髓組成，是人體神經系統的主體部分，其主要功能是傳遞、儲存和加工信息，產生各種心理活動，支配與控制人體的全部行為。神經系統疾病是指影響中樞神經系統或周圍神經系統的一類疾病，它們可能導致神經元的異常功能，進而影響身體的正常運作。這類疾病具有多樣性、復雜性和難治性的特點。常見的神經系統疾病包括神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病。神經系統發育障礙疾病，包括自閉癥譜系障礙、顱腦損傷，以及精神疾病，如抑郁癥和焦慮癥。神經系統疾病對患者的日常生活、職業和社交功能都可能造成嚴重影響，因此研究和治療這些疾病具有重要意義。

電神經調節是治療神經疾病有效的物理治療方式，許多基于細胞外電刺激的植入性醫學器件已應用于治療帕金森病、抑郁癥和癲癇等疾病。盡管傳統的電極刺激方式能夠顯著緩解患者的病痛，但在實際應用中須通過導線供電，可能對生物組織產生感染，并且傳統尺寸的器件難以實現單細胞的精準靶向。另一種通過光進行神經調節的方法是光遺傳技術，提供了具有更大靈活性和分辨率的調控手段，并能夠顯著減輕組織的炎癥反應。然而，光遺傳技術依賴于基因修飾，可能在實際應用中帶來不可預測的風險或副作用，因此在實際應用于人體時存在較大的爭議。

近年來發展的基于非遺傳的光神經調節技術提供了一種具有應用潛力的神經調節方式。與光遺傳技術不同，非遺傳的神經調節技術無需對基因進行編輯，而是通過遞送至細胞或組織的光電響應性材料產生的物理化學信號輸出進行作用。因此，這種方法具有最小侵入性和高時空精確度的優勢。目前，已有多種光響應材料用于光神經調節，包括量子點、金納米顆粒、半導體材料等。然而，如何實現細胞尺度的精確靶向控制仍然面臨巨大挑戰，高效生物兼容性的光響應材料的開發將極大推動該技術的發展。

微納機器人簡介

微納機器人，又被稱為微納米馬達，是近年來嶄露頭角的一類微觀尺度上具備特定功能的新型微納器件。它們通過將環境中存在的化學、聲音、光、電、磁、熱等能量轉化為動力，從而實現可控運動。隨著微納米馬達研究的不斷深入，各種基于不同場景和操控方式的微納馬達相繼問世，并在生物醫學、納米制造、環境修復等多個領域展現出卓越的性能。在生物醫學方面，微納米馬達以其精準操控的特性為醫學領域提供了備受矚目的選擇，有望實現人體生理指標的實時檢測、靶向藥物傳輸以及無創手術等領域的重大突破，成為該領域的研究熱點。

近年來，隨著微納機器人研究的深入和應用的細化，對其功能的要求也日益提高。在這一背景下，耦合多信號的復合微納馬達成為一種行之有效的設計策略，也成為當前研究的焦點。復合微納機器人的理念主要將多種功能與操控方式進行耦合，從而實現那些通過單一驅動方式難以實現的功能化目標。其中，磁控馬達作為研究最為成熟且操控精度最高的方式之一，結合成像技術的反饋磁控技術已在醫學應用中展現出巨大的潛力。因此，充分發揮磁操控馬達的精確操控性，結合非遺傳光神經調節的應用需求，采用高效光電轉換材料構建光磁復合微納馬達體系有望為實現細胞級別的靶向光神經調節提供一種有效的解決方案，并為獨立神經元刺激操控以及揭示它們之間相互作用的機制提供新的可能性。

非遺傳光神經調節

目前，非遺傳光神經調節的研究策略主要分為兩類：傳統的非主動式策略和主動可操控型策略。傳統的非主動式方法主要通過使用光電材料或器件進行調節，然而其存在精度有限的問題，容易對周圍神經元產生干擾，同時也可能引起一定程度的侵入性困擾。相比之下，主動可操控型策略旨在通過外部無線操控，將響應性材料輸送至靶細胞位置，以實現高精度和最小侵入性，展現了卓越的研究和應用潛力。

在主動可操控型策略中，微納機器人在神經調節中的應用正受到廣泛關注。相對于傳統方法，微納機器人的主動操控性為研究人員提供了更為靈活和精確的工具，能夠將響應性材料準確輸送至特定神經元位置，從而實現對神經調節的高度精準性，有望在神經科學領域帶來重大突破。然而，鑒于該技術仍處于發展階段，未來仍需要深入研究和進一步驗證其可行性，以更全面地了解其在神經調節中的潛在應用。

非主動式光神經調節策略

傳統的非主動式調節策略主要利用光響應材料，如量子點、金納米顆粒、半導體材料或器件等，通過與神經元共培養或者組織器官貼附的方式進行非遺傳光刺激神經調節的研究。例如，通過光激發CdSe量子點修飾的碳納米管仿生功能膜能夠有效激活視網膜神經細胞[1]。此外，有機半導體膜材料器件展現出對培養的神經網絡、視神經元等良好的刺激激活作用[2]。

硅基半導體材料也是非遺傳光神經調節方面研究較為成熟的材料體系，芝加哥大學的田博之教授在這個領域做出了卓越的貢獻[3]。硅基納米材料具有生物兼容性好、光電性質可控、吸光范圍寬且易于器件化的優點。該團隊系統研究了基于硅基PN結太陽能電池的單根納米線、薄膜以及分布式網格結構對于細胞器級別、細胞和組織級別，以及器官級別的光刺激神經調控的影響。由于高效的光電轉換性能，硅基材料在非遺傳光神經調節方面顯示出獨特的優勢。以上研究表明，基于光電轉換材料的非遺傳光神經調節具有巨大的發展潛力。此外，提高基于塊體材料、薄膜材料或納米材料隨機分布的刺激模式，以實現更高的非侵入性和刺激精度，將有利于更深入的生物機制研究。

微納機器人神經調節策略

為提高刺激精度并減小侵入性問題，結合微納機器人技術發展起來的主動可操控型策略有望為非遺傳神經調節提供新的方式。目前，基于微納機器人在神經調節方面的研究尚處于起步階段，主要利用耦合壓電、軟磁、磁電以及光電轉換材料的復合微納機器人體系。2021年，研究人員通過磁控螺旋馬達耦合超聲壓電材料BaTiO3納米顆粒實現了靶向神經元的超聲刺激定向分化[4]。該團隊又通過Ni-Zn材料制作的微機器人產生自建電場導致Ca2+通道的開放，增加Ca2+內流，從而增加細胞內Ca2+水平，從而誘導神經干細胞分化[5]。此外，利用激光燒蝕技術開發了基于軟體壓電聚合物螺旋結構的磁控復合微納馬達，旋轉磁場的操控能夠實現細胞的運載，并且能夠在超聲壓電刺激下實現神經元的定向分化[6]。通過雙光子3D打印技術開發了軟體水凝膠螺旋結構馬達，摻雜具有磁電性質的納米顆粒也能夠實現細胞的刺激分化[7]。

在光刺激神經調節方面，涂盈鋒教授和彭飛教授于2023年設計了一個由近紅外光驅動的可控性高的納米機器人集群，通過近紅外光照射，納米機器人群呈現周期性化學-電場和可逆收縮-膨脹-收縮（振蕩）行為，并利用集群產生的振蕩激活電場局部視網膜神經節細胞[8]。此外，該團隊還開發了基于TiO2-Au的納米線馬達，通過不同入射方向的紫外光進行驅動和操控，同時利用光激發產生的光電信號實現了有效的靶向光刺激視神經元激活[9]。該研究為基于微納馬達的靶向光刺激神經調控提供了非常好的借鑒。

因此，開發可見光激發的高效光電材料以及耦合靈活的操控方式能夠大大提高其適用性。充分發掘非遺傳光神經調節的優勢，結合微納馬達的特點，開發兼具精確操控性與高效光電轉換性能的復合微納馬達體系能夠為單細胞精度的靶向光神經調節提供新的手段，也能夠為更加深入的生物機制研究提供可行性。

磁控復合微機器人

2023年，筆者團隊成功開發了一種基于硅納米線太陽能電池結構的磁控復合微機器人（MOHR）[10]。MOHR具備通過旋轉磁場實現精準磁操控的能力，同時硅基太陽能電池結構能夠高效地提供光電刺激信號，從而實現在可見光激發下的非遺傳光神經調節。通過對構建的阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）神經元模型進行治療實驗，研究結果表明，該微機器人能夠顯著促進AD病理中神經元的功能恢復，并在體內展現出卓越的神經元激活效應。

靶向光神經調節

光磁復合微機器人（MOHR）的設計基于硅納米線金屬-絕緣體-半導體（MIS）結構，通過對MIS結構的優化，合理選擇磁性金屬作為金屬端，同時也可作為磁控組分，為MOHR的精確磁操控提供了可能。此外，高效的光電轉換性也能夠為神經調控提供足夠的刺激信號。

復合微機器人的多模式磁操控

利用磁場可編程的三維亥姆霍茲線圈可對MOHR實現精確的磁操控?？梢岳肕OHR的納米棒結構預設磁化方向獲得多模式的驅動，包括軸向滾動、徑向滾動和擺動，而不同的運動方式使得MOHR可以應對不同的生物環境。三種運動模式下的MOHR均具備很好的磁驅動性能，同時，也可通過預設程序實現MOHR自動控制的精準路徑運行，證明了其操控的精確性。

生物環境中的單個和群體操控以及原位光刺激的神經元修復

MOHR在實際生物環境中的操縱能力奠定了其應用的基礎。通過在細胞環境和不同生物體液中進行運動測試，MOHR不僅在不同液體環境（如PBS、人工腦脊液和血液）中表現出良好的運動能力，而且其運動狀態受到不同液體環境的影響較小。此外，MOHR能夠精準靶向到特定神經元，在流動的血液環境中展示出對抗血流的效果。

在模擬AD神經元的實驗中，通過構建AD致病因子β淀粉樣蛋白多肽Aβ42寡聚物損傷的海馬神經元模型，研究者在MOHR刺激前后將遞增電流注入神經元。結果顯示，Aβ42損傷神經元的放電頻率降低，然而，在這些受損神經元被激光照射激活后，神經元的興奮性得到了恢復。同時，研究人員發現，具有內化MOHR的正常神經元的興奮性未受激光照射影響，表明MOHR不僅不影響健康神經元的基礎興奮性，而且能夠對受損傷的神經元進行再激活。這一系列實驗證明了MOHR在復雜生物環境中的卓越性能，為其在神經調控領域的廣泛應用奠定了堅實的基礎。

微機器人光聲成像操控及體內激活海馬神經元

光聲成像作為一種高精度、無損傷的成像方式，極為適用于微納機器人在生物體內的顯像引導。為驗證復合微機器人在體內對神經系統的作用，研究人員通過腦立體定向注射將MOHR集群注入C57BL/6小鼠的海馬區。經過24小時的內化后，激光照射30分鐘，海馬神經元明顯激活，神經活性標記蛋白cFos的表達顯著增加。為了評估MOHR是否能引發免疫應答，研究人員測量了MOHR治療后24小時海馬區炎癥因子的表達水平。結果顯示，在MOHR注射后，白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α的水平未顯著升高。這一系列實驗結果表明，MOHR在腦內神經元細胞激活方面具備廣泛的應用潛力。

總的來說，該復合微機器人具備精準磁控靶向操控的能力，通過耦合光電刺激誘導細胞內鈣濃度迅速升高并導致細胞膜去極化。這些特性使MOHR能夠恢復AD樣（Aβ42損傷）神經元的興奮性。此外，在小鼠體內實驗證明，MOHR可引發明顯的神經元活動，而不會引起嚴重的免疫副作用。這種微納機器人技術在精確定向的非遺傳光神經調節方面表現出卓越的潛力，能夠原位調節所需的細胞群，提高細胞興奮性，促進AD病理中神經元的功能恢復。在體內表現出良好的神經元激活效應，為神經元調控以及相關作用機制的深入研究提供了一種可靠的工具。

結 語

隨著微納技術的蓬勃發展，微納機器人正逐漸顯露出在各個領域卓越的應用潛能。我們深信，隨著研究的不斷深入，微納機器人在神經系統的精準調控和研究中將扮演越來越關鍵的角色，其更為精準的信號刺激遞送功能在神經調節研究中有望推動腦科學的發展。研究人員通過將微納機器人引入特定腦區域，能夠實現對神經環路的定點操控，從而深入研究不同腦區域之間的相互作用和信息傳遞機制，為理解認知、情感和運動等復雜腦功能提供了前所未有的研究手段。

此外，微納機器人在神經調節研究方面的應用將有助于治療神經系統疾病。通過其精準的神經調節功能，為神經疾病的治療提供了新的途徑，可以更直接、更精準地干預異常的神經活動，從而減輕患者的癥狀。

總體而言，微納機器人在神經調節研究中的前景令人期待。這一領域的不斷創新將有助于拓展我們對神經科學的理解，為人類健康提供更為先進、更個性化的醫療解決方案。

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關鍵詞：光磁復合微機器人 磁控靶向操控 光電轉換非遺傳光神經調節 ■