卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC臨床效果及安全性觀察*

【摘要】 目的：分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的臨床效果及安全性。方法：將九江市第一人民醫(yī)院2019年1月—2022年1月HCC患者（80例）作為研究對象，依據(jù)區(qū)間隨機法將其分為對照組、研究組，各納入40例，對照組行侖伐替尼治療，研究組行卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療。比較兩組無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）、治療前后肝功能指標[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）]、腫瘤患者功能狀態(tài)評分（KPS）及治療期間不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：研究組PFS、OS與對照組相比較長（P<0.05），研究組ORR（75.00%）、DCR（92.50%）均高于對照組的50.00%、75.00%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療前兩組肝功能指標對比差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療2個月后兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，研究組均低于對照組（P<0.05）；治療前組間KPS評分對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療2個月后兩組KPS評分均升高，研究組高于對照組（P<0.05）；對照組、研究組治療期間不良反應發(fā)生率分別為12.50%、15.00%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療HCC臨床效果理想且安全性具有保障。

【關(guān)鍵詞】 卡瑞利珠單抗 侖伐替尼 晚期肝細胞癌 安全性

Clinical Efficacy and Safety of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in First-line Treatment of Advanced HCC/TANG Lei， ZUO Hongbo， LIU Qiulian， LI Yanbing， XIA Yun， WANG Zhi， SHI Xin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（18）： 0-031

[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Camrelizumab combined with Lenvatinib in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 80 patients with advanced HCC in Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2019 to January 2022 were taken as the study subjects， and they were divided into control group and study group according to the interval randomization method. The control group was treated with Lenvatinib， and the study group received Camrelizumab combined with Lenvatinib. Progression-free survival （PFS）， overall survival （OS）， objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， and liver function indicators [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin （TBIL）] before and after treatment， functional status score （KPS） of tumor patients and the occurrence of adverse reactions during treatment in two groups were compared. Result： The PFS and OS of the study group were longer than those of the control group （P<0.05）. The ORR （75.00%） and DCR （92.50%） of the study group were higher than those （50.00%， 75.00%） of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in liver function indexes between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 months of treatment， the levels of ALT， AST and TBIL in the two groups were significantly lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in KPS score between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 months of treatment， the KPS scores of the two groups increased， and the KPS score of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in the control group and the study group was 12.50% and 15.00%， respectively， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Camrelizumab combined with Lenvatinib in first-line treatment are effective and safe in HCC.

[Key words] Camrelizumab Lenvatinib Advanced hepatocellular carcinoma Safety

First-author's address： Second Department of Cancer， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.18.007

肝癌是指發(fā)生在肝細胞及肝內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，多由病毒性肝炎、酒精肝、肝硬化等因素引起，數(shù)據(jù)顯示，我國近五年原發(fā)性肝癌年平均發(fā)病例數(shù)高達42.3萬例[1-2]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的類型，在所有原發(fā)性肝癌中的占比高達75%～90%，早期HCC多無典型癥狀，多數(shù)患者在體檢時確診，此時疾病一般已進入晚期，典型癥狀包括肝區(qū)疼痛、肝臟腫大（進行性腫大）、黃疸、肝硬化征像、肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移等，患者存活率較低[3]。藥物治療是中晚期肝癌不可或缺的手段，其中靶向藥物治療占據(jù)重要地位[4]。2018年，靶向治療藥物—侖伐替尼在我國獲批用于肝癌治療。截至2023年2月，侖伐替尼已經(jīng)成為醫(yī)保目錄乙類藥品，惠及了很多HCC患者。卡瑞利珠單抗屬于程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，具有抑制T細胞免疫活性與腫瘤生長的作用，在延長晚期HCC患者生命方面同樣發(fā)揮著重要作用[5]。為提升晚期HCC的治療效果，近年來臨床主張將卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合應用，此次研究結(jié)合九江市第一人民醫(yī)院80例晚期HCC病例，對比分析卡瑞利珠單抗+侖伐替尼一線治療晚期HCC臨床效果及安全性，以期為臨床診療提供有價值的參考，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院2019年1月—2022年1月晚期HCC患者（80例）作為研究對象，納入標準：（1）經(jīng)組織病理學或影像學臨床確診HCC；（2）根據(jù)RECIST1.1標準至少有1個可測量的病灶；（3）符合文獻[6]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》診斷與晚期分期標準；（4）肝功能分級Child-Pugh A級、B級；（5）年齡18～75歲；（6）預期生存時間超過3個月。排除標準：（1）凝血功能嚴重下降，且無法糾正；（2）無法完整提供本研究所需相關(guān)數(shù)據(jù)與資料；（3）合并肺部、腎臟、心腦血管等其他嚴重疾病而無法接受聯(lián)合治療。依據(jù)區(qū)間隨機法將其分為對照組、研究組，各納入40例。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法

所有患者用藥前需收集基線資料，包括影像學、血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、生化、基礎(chǔ)血壓等。對照組單純采用甲磺酸侖伐替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：加拿大Patheon Inc，注冊證號：H20180052，規(guī)格：10粒×3板每盒，4 mg/粒）口服，按常規(guī)臨床劑量給藥：體重≤60 kg，8 mg/d；體重>60 kg，12 mg/d，1次/d，早晨空腹或隨餐服用，無法耐受者劑量適當降低。研究組給予卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）200 mg第1天，每3周1個療程，甲磺酸侖伐替尼膠囊使用方法同對照組。兩組用藥周期均為3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）對比兩組無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。（2）對比兩組客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）。在治療3個月后，根據(jù)RECIST1.1實體腫瘤標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。CR+PR=ORR，CR+PR+SD=DCR。（3）對比兩組治療前及治療2個月后肝功能指標情況，包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）。檢驗采用全自動生化儀MAGICL6800（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，批準文號：蘇械注準20152221137）。（4）對比治療前及治療2個月后腫瘤患者功能狀態(tài)評分（KPS評分），該量表將腫瘤患者功能狀態(tài)分為10個評分等級，0分：死亡；10分：危重，臨近死亡；20分：病重，需要住院與積極的治療；30分：生活嚴重無法自理；40分：生活無法自理，需特別的照顧與幫助；50分：常需要他人照顧；60分：生活大部分自理，偶爾需要他人幫助；70分：生活可自理，但無法維持正常生活與工作；80分：勉強進行生活活動，有一些癥狀與體征；90分：能進行正常活動，有輕微癥狀與體征；100分：正常，無癥狀與體征，得分越高則功能狀態(tài)越好[7]。（5）對比兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

選擇SPSS 22.0軟件對研究內(nèi)全部數(shù)據(jù)實施計算處理，以率（%）形式表達計數(shù)資料，采用字2檢驗；以（x±s）形式表達計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

兩組基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組PFS、OS對比

研究組PFS、OS與對照組相比均較長，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組ORR、DCR對比

研究組ORR（75.00%，30/40）、DCR（92.50%，37/40）均高于對照組的50.00%（20/40）、75.00%（30/40），差異均有統(tǒng)計學意義（字2=4.000、4.501，P=0.046、0.034），見表3。

2.4 兩組治療前后肝功能指標波動情況對比

治療前兩組肝功能指標對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療2個月后兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.5 兩組治療前后KPS評分對比

治療前組間KPS評分對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療2個月后兩組KPS評分均升高，研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

2.6 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況對比

對照組、研究組治療期間不良反應發(fā)生率分別為12.50%、15.00%，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.105，P=0.745），見表6。

3 討論

HCC是腫瘤科較為常見的一種疾病，該疾病發(fā)病機制很復雜，涉及多種分子機制，例如細胞周期失調(diào)、DNA甲基化改變、染色體不穩(wěn)定、免疫調(diào)節(jié)、上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等[8-9]；就臨床現(xiàn)狀來看多數(shù)HCC患者在出現(xiàn)疾病特異性癥狀時已處于疾病晚期，此時已失去手術(shù)切除、肝移植等根治的機會，無手術(shù)機會者5年生存率不到18%[10]。因此，晚期HCC患者需接受持續(xù)的藥物，以此延續(xù)生命，因此，晚期HCC的藥物一直是臨床研究的熱點問題。

侖伐替尼是近年來針對晚期HCC應用較廣泛的一種靶向治療藥物，該藥物屬于多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、VEGFR2和VEGFR3均有明確的抑制作用，可抑制成纖維細胞因子的生長[11-12]；同時對血小板衍化生長因子受體α具有一定抑制作用，有效發(fā)揮抗血管生成、抗腫瘤增殖、防止腫瘤耐藥三方面作用，雖然侖伐替尼在晚期HCC中具有較理想的治療效果，但其耐藥性限制了療效的發(fā)揮，故選用合適藥物與之組合使用意義重大[13]。隨著近年來醫(yī)療技術(shù)的進步及對HCC研究深入，卡瑞利珠單抗開始被應用于臨床，賴奉庭等[14]在研究中得出接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療的HCC患者PFS為12.00（11.28～12.72）個月。朱方等[15]則在研究中提出侖伐替尼和卡瑞利珠單抗聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）顯示了優(yōu)于侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的療效，不良反應可耐受，推薦一線用于晚期或不可切除的肝細胞肝癌。

首先，此次研究結(jié)果顯示：研究組PFS、OS與對照組相比均較長（P<0.05）；研究組ORR、DCR均高于對照組（P<0.05），研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，相關(guān)分析如下：卡瑞利珠單抗屬于PD-1抑制劑，該制劑的應用價值在于細胞PD-1和程序性死亡配體-1（PD-L1）一旦結(jié)合便會向T細胞傳遞一種負向調(diào)控信號，誘導T細胞進入靜息狀態(tài)，減低淋巴結(jié)CD8+T細胞的增生，讓其無法識別癌細胞，并且使T細胞的增殖減少或凋亡，有效解除機體免疫反應[16-18]；原發(fā)性肝癌患者靜脈用卡瑞利珠單抗可抑制PD-L1/PD-1之間的相互作用，從而使T細胞對惡性腫瘤細胞進行攻擊[19]；同時該制劑還可有效控制腫瘤生長與生存途徑，發(fā)揮免疫效應，控制DNA損傷反應、基因表達的作用[20]。同時該免疫制劑在實際應用中亦存在一定缺陷，原因在于部分正常細胞表面也攜帶少量PD-L1蛋白，與T細胞表面的PD-1結(jié)合后實現(xiàn)免疫自我耐受，因此免疫檢查點抑制劑可出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應，較常見的有免疫相關(guān)性甲狀腺炎、獲得性肺炎等，故在實際應用中需密切監(jiān)測患者各項指標[21-22]。將該藥物與侖伐替尼聯(lián)用可綜合二者的作用機制，發(fā)揮協(xié)同治療作用，故兩組PFS、OS、ORR、DCR對比呈現(xiàn)如上差異。其次，此次研究結(jié)果顯示：治療后兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，研究組均低于對照組（P<0.05）；治療后兩組KPS評分均升高，研究組高于對照組（P<0.05），相關(guān)分析如下：分析機制可能在于卡瑞利珠單抗能通過免疫效應，使人體細胞產(chǎn)生的反應提升，對T淋巴細胞的活性產(chǎn)生促進作用，從而提高對自身的敏感性[23-24]。而卡瑞利珠單抗及侖伐替尼均是抗血管生成的靶向藥，能夠與成纖維細胞因子融合并抑制生物活性，進而有效控制腫瘤中新生血管的生長[25]。另外，此次研究結(jié)果顯示：對照組、研究組治療期間不良反應發(fā)生率分別為12.50%、15.00%，對比未見統(tǒng)計學差異（P>0.05），研究結(jié)果提示HCC接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療與單一侖伐替尼治療期間的不良反應發(fā)生率接近，提示聯(lián)合治療方案安全性具有保障。最后，本研究的實施角度尚存在一定缺陷，例如本次研究采用橫斷面調(diào)查研究，僅對治療前、治療2個月后患者實際情況進行調(diào)查，時間跨越相對較短，可能會與其他調(diào)查結(jié)果有所差別；同時本研究的樣本采用方便取樣，僅收取了某三級甲等醫(yī)院80例晚期HCC患者為研究對象，可能存在一定的選擇偏倚，研究結(jié)果的推廣性受限，有待于未來的研究進一步進行驗證。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替是晚期HCC優(yōu)質(zhì)的聯(lián)合用藥方案，可提升PFS、OS，延長ORR、DCR，且安全性具有保障，后續(xù)治療可依據(jù)患者實際情況進行選用。

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（收稿日期：2023-11-08） （本文編輯：何玉勤）