噻托溴銨奧達特羅與噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張癥的療效比較

【摘要】目的 探討噻托溴銨奧達特羅與噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并支氣管擴張癥患者在運動耐力、肺功能、炎癥反應及不良反應方面的差異，為臨床治療提供參考。方法 選取定州市人民醫院2020年10月至2023年10月收治的122例COPD合并支氣管擴張癥患者，按照隨機數字表法分為對照組（噻托溴銨吸入粉霧劑治療）和研究組（噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑治療），各61例。兩組患者均治療6個月。比較兩組患者治療前后運動耐力[6 min步行試驗（6MWT）]結果、肺功能指標[第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）、呼氣峰值流量（PEF）、氣道阻力、呼出氣一氧化氮（FeNO）]、炎癥因子[基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平，以及治療期間不良反應發生情況和COPD急性加重次數。結果 與治療前比，治療后兩組患者6MWT距離均延長，且研究組長于對照組；與治療前比，治療后兩組患者FeNO、氣道阻力、血清MMP-9、IL-8、TNF-α水平均下降，且研究組均低于對照組，兩組患者FEV1%pred、PEF均升高，且研究組均高于對照組（均P<0.05）；兩組患者治療期間不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），研究組患者治療期間COPD急性加重次數少于對照組（P<0.05）。結論 與噻托溴銨治療效果比較，噻托溴銨奧達特羅吸入治療COPD合并支氣管擴張癥患者效果更好，能促進肺功能恢復，降低炎癥因子水平，從而提高運動耐力，且有助于減少COPD急性發作頻次，未明顯增加用藥安全風險。

【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病 ; 支氣管擴張癥 ; 噻托溴銨奧達特羅；噻托溴銨 ; 運動耐力 ; 炎癥 ; 肺功能

【中圖分類號】R563 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.12.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.045

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是中老年群體常見呼吸系統疾病，該疾病是伴有不完全可逆的氣流受限和持續、反復的呼吸道癥狀。COPD患者由于長期通氣受限可引發支氣管擴張代償，合并支氣管擴張癥，一方面增加下呼吸道感染風險，可導致COPD急性發作；另一方面可加重患者支氣管阻塞或牽拉，患者氧分壓下降，提升二氧化碳潴留和呼吸衰竭風險，不利于遠期預后。噻托溴銨是一種長效抗膽堿能藥物，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結合發揮抑制支氣管收縮作用，有助于改善患者呼吸困難癥狀，但是單一藥物治療效果有限[1]。噻托溴銨奧達特羅是噻托溴銨和鹽酸奧達特羅復合劑，結合了噻托溴銨和奧達特羅的優勢，其中奧達特羅是長效β2腎上腺素受體激動劑，可發揮松弛氣道平滑肌，舒張支氣管的作用[2]。本研究旨在探討噻托溴銨奧達特羅與噻托溴銨吸入治療COPD合并支氣管擴張癥的療效差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取定州市人民醫院2020年10月至2023年10月收治的122例COPD合并支氣管擴張癥患者，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，各61例。對照組中男性患者27例，女性患者34例；年齡38～74歲，平均（52.17±5.35）歲；BMI范圍16.9～28.2 kg/m2，平均（22.03±2.21） kg/m2；COPD病程3～9年，平均（7.29±1.60）年。研究組中男性患者35例，女性患者26例；年齡43～76歲，平均（53.04±4.21）歲；BMI范圍17.2～28.0 kg/m2，平均（22.34±2.37） kg/m2；COPD病程4～10年，平均（7.35±1.47）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》 [3]《成人支氣管擴張癥診治專家共識》 [4]中COPD和支氣管擴張癥的診斷標準；⑵COPD處于疾病穩定期；⑶臨床表現為氣流受限，經胸部X線檢查確診。排除標準：⑴對本研究藥物存在禁忌證；⑵合并其他呼吸系統疾病、其他系統嚴重功能障礙、惡性腫瘤、血液系統疾病、精神疾病、感染性疾病；⑶入院前1個月內使用膽堿能、嘌呤類藥物。本研究經定州市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受基礎治療，包括呼吸支持、心電監測、糾正水與電解質紊亂、糖皮質激素抗炎、抗過敏等操作。對照組患者在基礎治療的同時接受噻托溴銨吸入粉霧劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號H20140933，規格：每粒含噻托溴銨18 μg，遞送劑量為10.2 μg）治療，用法：配合吸入裝置每次吸入1粒膠囊，1吸/d，治療6個月。研究組患者在基礎治療的同時接受噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號HJ20180037，規格：每噴遞送劑量含噻托溴銨2.5 μg和鹽酸奧達特羅2.5 μg）治療，用法：藥瓶插入吸入器中吸入使用，2吸/次，1次/d，治療6個月。

1.3 觀察指標 ⑴運動耐力：治療前后采用進行6 min步行試驗（6MWT） [5]評價兩組患者運動耐力，6MWT檢測方法：安排道路平穩的走廊，患者在研究者監護的情況下記錄患者6 min內行走的最遠距離。⑵肺功能：治療前后使用肺功能測試系統（德國耶格公司，型號：MasterScreen PFT）記錄兩組患者第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）、氣道阻力、呼氣峰值流量（PEF）；使用呼出一氧化氮測定系統（瑞典斯卡西亞有限公司，型號：NIOX MINO）檢測患者呼出一氧化氮（FeNO）水平。⑶炎癥因子：治療前后使用一次性采血管采集患者4 mL空腹靜脈外周血，離心半徑為16 cm，以3 500 r/min的速度離心5 min，分離上層血清樣本，使用酶聯免疫雙抗體夾心法檢測基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑷不良反應：統計治療期間兩組患者口干、心動過速、頭暈、頭疼等發生情況，總發生率為各項不良反應發生率之和。⑸COPD急性加重次數：統計治療期間COPD急性加重次數。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料首先采用S-W法檢驗符合正態分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采取獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者運動耐力和肺功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者6MWT距離均延長，且研究組長于對照組；與治療前比，治療后兩組患者肺功能指標FeNO、氣道阻力均下降，且研究組均低于對照組；兩組患者FEV1%pred、PEF均升高，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清MMP-9、IL-8、TNF-α水平均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應發生情況和COPD急性加重次數比較 兩組治療期間不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），研究組患者治療期間COPD急性加重次數少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

COPD和支氣管擴張癥同由呼吸系統慢性炎癥所致，兩者常同步出現，合并支氣管擴張的COPD患者炎癥反應及上皮損傷更嚴重，可加重呼吸困難癥狀。噻托溴銨是常見的長效支氣管擴張劑，其屬于抗膽堿能藥物，可對毒蕈堿型受體M3發揮競爭性抑制作用，從而抑制副交感神經末端釋放的乙酰膽堿的對氣道平滑肌細胞的刺激作用，擴張氣道，改善通氣功能，但是COPD合并支氣管擴張癥患者呼吸困難程度比單純COPD更嚴重，單獨使用噻托溴銨治療達不到預期的肺功能改善效果[6]。

噻托溴銨奧達特羅是噻托溴銨和鹽酸奧達特羅復合劑，其中奧達特羅也屬于長效支氣管擴張劑，但從作用原理上屬于β2腎上腺素受體激動劑，其在吸入人體后可與氣道上皮中的受體結合，激活通過細胞內腺苷酸環化酶，介導蛋白激酶A的活化及其他相關靶點的磷酸化，發揮舒張支氣管的作用[7]。噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑通過抗膽堿能及激動β2腎上腺素受體兩a651accf74d45337424056cf1c64cff52d8eca5118af1f956514a5f4ec31f7ae條路徑較單一作用通路治療可獲得更佳治療效果[8]。本研究中，治療后研究組患者6MWT距離長于對照組，肺功能指標FeNO、氣道阻力均低于對照組，FEV1%pred、PEF均高于對照組，這表明相比于噻托溴銨，噻托溴銨奧達特羅能夠進一步改善COPD合并支氣管擴張癥患者肺功能，從而提高患者運動耐力。

COPD合并支氣管擴張病情加重過程伴隨肺組織中彈性基質成分的降解，MMP-9作為介導細胞外基質的降解與重建過程的關鍵酶，其水平一定程度上可反映患者氣道重塑程度。IL-8是臨床常見趨化因子，可誘導中性粒細胞的特定受體趨化變形，導致氣道壁產生增厚，加重氣道阻塞。TNF-α是重要促炎因子，可誘導氣道平滑肌收縮，介導氣道高反應性，加重COPD合并支氣管擴張癥患者呼吸困難癥狀。本研究中，治療后研究組患者血清MMP-9、IL-8、TNF-α水平均低于對照組，這表明相比于噻托溴銨，噻托溴銨奧達特羅具有更顯著的抗炎效果。分析其原因為，在基礎用藥糖皮質激素調節免疫炎癥功能的基礎上，噻托溴銨奧達特羅可有效舒張氣道平滑肌，改善患者氣道高反應性，減緩炎癥因子浸潤；同時奧達特羅可通過抑制炎癥介質的正常釋放、氣道中平滑肌細胞自身增殖活動及中性粒細胞的激活，產生抗炎作用[9]。

有別于噻托溴銨對氣道局部作用，奧達特羅作為β2腎上腺素受體激動劑對于少數心肌細胞表達的β2腎上腺素受體同樣有激動作用，存在心臟不良反應的可能。但本研究中，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，這表明噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑治療未明顯提高用藥安全風險，與白春學等[10]的研究結果基本相符。

同時本研究中，研究組患者的治療期間COPD急性加重次數少于對照組，這表明相比于噻托溴銨，噻托溴銨奧達特羅可穩定患者病情，考慮是因為，噻托溴銨奧達特羅對COPD合并支氣管擴張患者肺功能改善效果更明顯，且藥物作用時與受體解離緩慢，可發揮持續舒張支氣管平滑肌的作用，維持患者氣道功能，減少氣道阻塞對支氣管黏膜纖毛清除功能等損害，降低外界污染物及病原體對氣道的刺激及入侵風險，有效延長病情穩定時間[11]。

綜上，噻托溴銨奧達特羅治療COPD合并支氣管擴張癥患者效果更佳，明顯提高肺功能指標，促進運動耐力恢復，有效延長病情穩定時間，且未明顯增加用藥安全風險，值得臨床進一步推廣。

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作者簡介：侯福建，大學本科，副主任醫師，研究方向：呼吸內科相關疾病的診療。