頸部EBV陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤伴鼻咽癌1例

中圖分類號：R733；R739.6 文獻標志碼：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.017

EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤（Epstein-Barr virus-positive inflammatory follicular dendritic cell sarcoma，EBV+IFDCS）是一種具有低度惡性程度的罕見腫瘤，通常源自淋巴結或結外的濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell， FDC），屬于濾泡樹突狀細胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，FDCS）中的一種特殊類型。因其發病罕見，并且大部分病例臨床特征和影像學表現均不典型，病理鏡下形態學特點也難以與許多腫瘤相區分，容易造成誤診或漏診。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是起源于鼻咽上皮細胞來源的惡性腫瘤，最常見的組織學亞型為非角化的未分化癌，占NPC的95%以上，其發病被認為與EB病毒感染、遺傳及環境因素有關。EBV+IFDCS發病十分罕見，同時伴發NPC的病例目前尚未見報道，本病例的報道對于幫助我們了解EBV+IFDCS病理學特征、分子生物學特點、治療及預后，提高對多原發性癌的認識具有一定的參考價值。

1 病例介紹

1.1 一般資料

患者男性，33歲，因發現左頸部腫物就診，既往病史無特殊，?？撇轶w左頸部觸及一大小約3 cm×5 cm腫物，質中，鼻咽部可見異常隆起。血清EBV病毒核酸呈陽性，余血液學檢查均在正常范圍。影像學提示鼻咽軟組織腫塊影，左側頸部淋巴結腫大約56 mm×38 mm×44 mm（圖1A），診斷考慮鼻咽癌并鄰近結構侵犯和頸部淋巴結轉移。分別取頸部組織及鼻咽部組織進行活檢。

1.2 方法

腫瘤組織標本分別經固定液固定、取材、石蠟切片以及蘇木精-伊紅（HE）染色等步驟處理，最后顯微鏡下觀察腫瘤組織形態。免疫組織化學染色所選抗體為對EBV+IFDCS診斷和鑒別有價值的及鼻咽癌診斷的相關抗體進行檢測，購買的抗體和試劑盒均來自福州邁新生物技術開發有限公司，原位雜交EBER檢測試劑則來源于北京中杉生物技術有限公司，按照試劑盒內的說明書完成相關的操作步驟，均設有陽性對照。

1.3 大體及鏡下觀察

（頸部腫物）送檢灰紅結節形組織一塊，大小5.4 cm×4.0 cm×3.8 cm，表面光滑，切面灰紅、實性、質稍軟。顯微鏡下于炎癥細胞背景中（圖1B），卵圓形或梭形細胞呈片狀、束狀排列（圖1C），瘤細胞胞界不清晰，染色質呈空泡狀，可以觀察到小核仁，核分裂象少見，部分區域可觀察到多核巨細胞（圖1D）。（鼻咽腫物）送檢灰黃組織一塊，大小1.0 cm×0.8 cm×0.3 cm。癌細胞呈不規則巢狀分布，細胞為圓形、卵圓形或梭形，有1～2個大而明顯的核仁，胞界不清，部分細胞呈空泡狀核，核分裂象可見（圖2A）。

1.4 免疫組化結果

（頸部腫物）CD21（圖1E）、CD23（圖1F）、Vimentin、SSTR2（圖1H）、Cyclin D1均陽性，原位雜交檢測EBER陽性（圖1G），Ki-67增殖指數約50%，CK-Pan、p40、ck5/6、CD3、CD20、CD30、CD35、Bcl-2、CXCL-13均為陰性。（鼻咽腫物）CK-Pan、p40（圖2B）、p63（圖2C）、原位雜交檢測EBER均陽性（圖2D），Ki-67增殖指數約10%，CD21、CD23、CD35、Vimentin均陰性。

1.5 病理診斷

（頸部腫物）EBV陽性炎性濾泡性樹突狀細胞肉瘤。（鼻咽腫物）未分化型非角化性癌。基因重排的分子檢測結果：BRAF基因二代測序未觀察到異常突變。

1.6 治療與隨訪

經病理確診后，臨床醫生首先予針對EBV+IFDCS術后CHOP化療方案（環磷酰胺+硫酸長春新堿+鹽酸吡柔比星+醋酸潑尼松），經兩周期的化療后評估療效為SD（疾病穩定），現已開始進行針對鼻咽部NPC的GP化療方案（吉西他濱+順鉑），療程尚未結束。目前患者未見特殊不適，規律返院治療、復查。

2 討 論

2.1 臨床特點

FDCS被視為惡性程度較低的一種腫瘤，1986 年MONDA等［1］首先進行描述。與其他傳統型的FDCS不同，EBV+IFDCS的特點是腫瘤性FDC增生、淋巴漿細胞為主的炎癥細胞浸潤并且與EB病毒感染有關，部分病例鏡下具有炎性假瘤樣圖像特點，腫瘤細胞通常不同程度地顯示出FDC標志物的陽性表達：如CD21、CD35、CD23、D2-40等［2］，2019年世界衛生組織消化系統腫瘤分類［3］將其命名為EBV陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤。EBV+IFDCS發病年齡廣，通常在19～82歲，女性發病率相對較高，好發于腹腔臟器中，尤其以肝臟、脾臟多見，個別病例也可發生在扁桃體、淋巴結、胃腸道等部位，大部分患者無明顯臨床癥狀，多數因體表發現無痛性腫大包塊就診［4］。

2.2 病理特征及診斷

由于臨床癥狀及影像學檢查缺乏明確特征，EBV+IFDCS術前診斷往往具有挑戰性，主要依賴于病理組織形態和免疫組化檢測結果確診。肉眼觀腫瘤多為包膜完整，邊界清楚，切面為實性結節狀腫物。其中，形態學上具有多樣性，典型的鏡下形態可見大量淋巴細胞、漿細胞為主的炎性背景下，散在分布呈編織狀或束狀排列的梭形或卵圓形腫瘤細胞，胞界不清，細胞輕度異型，核分裂象少見，可見較為經典的腫瘤細胞與淋巴細胞混合并圍繞血管周圍排列呈袖套狀結構，部分病例還可觀察到多核巨細胞的存在［5］。以上的形態學特點與炎性假瘤、鼻咽癌、淋巴瘤等多種腫瘤有重疊，明確診斷需結合免疫組化的表達。CD21、CD23、CD35為FDCS診斷時常用的抗體，最近有研究報道Clusterin、D2-40、EGFR、CXCL-13、γ-Synuclein、Fascin等標志物也對FDCS的診斷顯示出較強的敏感性及特異性，腫瘤細胞總是單個或多個表達以上標志物［6］。李劍等［7］研究認為CD21與CD35可作為FDCS首選的診斷標志物，且兩者的聯合診斷效能優于單個使用。EBV被視為在EBV+IFDCS發病中起關鍵作用的因素，接近于所有的EBV+IFDCS通過原位雜交均表現出EBER陽性，這也是EBV+IFDCS這一亞型的一個重要特點。由此看來，FDC多個標記抗體的聯合使用以及結合EBV的表達對該腫瘤的診斷、鑒別診斷及分型具有重要作用。本病例頸部腫物免疫組化CD21、CD23彌漫陽性，SSTR2、Cyclin D1均為陽性，而上皮來源及常見淋巴瘤的標志物均為陰性，結合形態學特點、免疫組化的表達及原位雜交EBER陽性，最終得出診斷。

2.3 鑒別診斷

鑒于EBV+IFDCS形態與其他腫瘤有相似性，因此診斷時應與具有相似組織學形態的以下腫瘤相鑒別：①炎性假瘤。二者的臨床表現和顯微鏡下的特征頗為相近，需依賴于FDC標志物及EBER檢測進行區分。若EBER和FDC標志物均為陰性，則傾向于炎性假瘤。若在腫瘤細胞EBER呈陽性，則不論其是否顯示FDC標記，都應判定為EBV+IFDCS。②經典型FDCS。其背景中的淋巴細胞分布較散，腫瘤細胞密集程度更高；而EBV+IFDCS腫瘤細胞則呈散在或局部密集分布于大量以淋巴細胞、漿細胞為主的炎癥背景中。重要的一點是后者總是陽性表達原位雜交EBER，而在前者中罕見表達。③霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）。當在EBV+IFDCS的炎癥背景中出現雙核和明顯大的核仁，易誤為R-S細胞，從而考慮HL，但HL中表達CD30、CD15、Pax-5，而FDC標志物CD21、CD35為陰性，結合免疫組化得以區分。④鼻咽癌。NPC易發生頸部淋巴結轉移，EBV+IFDCS中部分區域空泡狀核及合體樣細胞的形態與NPC有重疊，且二者原位雜交EBER均呈陽性表達，但EBV+IFDCS中有典型的漩渦狀、束狀排列的形態，背景還有豐富的淋巴細胞、漿細胞圍繞血管排列與NPC不同，免疫組化上NPC表達上皮來源標志物，而FDC標志物為陰性，綜上也可鑒別。

2.4 發病機制

目前，FDCS的發病機制尚不明確，有學者認為腫瘤可能與Castleman病、EBV感染等因素有關。EBV是最早發現的與人類多種腫瘤的發生有密切關系的一種γ皰疹病毒，被認為是EBV+IFDCS亞型重要的病因學因素。B淋巴細胞及上皮細胞是其主要宿主細胞，在感染宿主細胞后，病毒DNA或逆轉錄合成的互補DNA以整合或環狀形式呈潛伏感染狀態存在于細胞或組織中［8］。研究證實，EBV+IFDCS中EBV的潛伏感染模式與其他EBV相關腫瘤如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、NK/T細胞淋巴瘤相似［9］，并且都是由單個EBV感染細胞的克隆擴增引起的。當存在于細胞核中游離體的病毒基因組重新被激活時，表達各種蛋白和基因，有利于腫瘤的形成和相關疾病的發生、發展。學者們［10］通過southern雜交印記試驗證實該EB病毒以單克隆的游離體形式存在，提示EB病毒感染發生于FDC 腫瘤性增生之前。在鼻咽癌的原位癌中檢測出EB病毒感染也提示感染發生在鼻咽癌發生之前［11］。本例患者同時發生頸部EBV+IFDCS伴NPC，均與EB病毒感染有關，考慮可能與EB病毒感染宿主細胞后呈潛伏感染狀態，當機體免疫力下降時，病毒基因組被重新激活并可以無限制的繁殖，為腫瘤的發生發展提供了有利的平臺。其他因素如免疫識別能力下降、Ｂ細胞被其他病毒感染而引起增殖、繼發性基因突變或者畸形，從而導致了兩種腫瘤同時發生。兩種不同腫瘤在同一個體組織中遺傳及分子生物學上的相互影響和聯系尚待進一步研究明確。

2.5 相關分子通路

FDCS已有一些分子遺傳學特征被發現，GRIFFIN等［12］揭示了PD-L1、PD-L2以及腫瘤抑制基因涉及的NF-κB信號通路的激活，均在腫瘤的生成和演進過程中起到關鍵性的作用。在GO等［13］的研究中發現了40%未檢測到遺傳異常或具有臨床意義的變異EBV+炎癥亞型的患者顯示BRAF V600E突變。這些分子通路的發現為將來FDCS的相關靶向治療提供了基礎。我們在本例病例中進行了BRAF基因二代測序，未觀察到有異常突變，與一些研究結果不相符，這可能與病例單一有關。對于EBV+IFDCS的分子遺傳學特征，還需要不斷探索。

2.6 治療及預后

由于EBV+IFDCS發病罕見，目前還沒有統一的規范化治療指南，主要治療方法為手術切除。術后是否進行放化療仍存在爭議?；熞话悴捎肅HOP方案，此外，還有ABVD、EPOCH、DHAP、ICE等多種治療方案，但總體來看效果均有限［14］。分子檢測中發現PD-L1、PD-L2、BRAF等基因的表達，其相應的免疫療法也為將來的治療提供了新的希望。EBV+IFDCS有相對較好的預后，惡性程度低，但具有復發風險，少部分病例會有區域淋巴結或遠處轉移［15］。

本例病例在頸部發生EBV+IFDCS同時伴鼻咽部NPC，發病罕見，綜合患者的檢查情況，我們首先考慮頸部腫物由鼻咽部NPC轉移而來，但免疫組化除了原位雜交EBER陽性外，其余上皮來源的標志物均陰性，同時常見的淋巴瘤標志物也未見表達，而FDC來源的標志物CD21、CD23彌漫陽性表達，最終該病例診斷為多原發性癌（multiple primary carcinomas，MPC）中的雙重癌。本例患者的診治過程為研究兩種疾病的關聯性和治療方法提供了新的思路，也提示我們，應提高對罕見疾病及多原發性癌的認識。總之，EBV+IFDCS是罕見的惡性腫瘤，同時發生鼻咽癌的病例也極罕見，需要進一步的研究和探索，我們希望通過回顧性分析該例病例及文獻復習，為廣大的臨床及病理醫生和研究者提供一些參考和啟示。

參 考 文 獻

［1］ MONDA L， WARNKE R， ROSAI J. A primary lymph node malignancy with features suggestive of dendritic reticulum cell differentiation.A report of 4 cases［J］. Am J Pathol，1986，122（3）：562-572.

［2］ 張巍，王洋，祝穎，等.CD21/CD23（-）EBV陽性脾臟炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤1例［DB/OL］.中國臨床案例成果數據庫，2023，5（1）：E01488.

［3］ NAGTEGAAL I D， ODZE R D， KLIMSTRA D， et al. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system［J］. Histopathology，2020，76（2）：182-188.

［4］ 高敏，張世豪，陳靖，等.炎性假瘤樣濾泡樹突細胞肉瘤的臨床病理學特征［J］.診斷病理學雜志，2019，26（7）：432-435.

［5］ LI Y， YANG X， TAO L L， et al. Challenges in the diagnosis of epstein-barr virus-positive inflammatory follicular dendritic cell sarcoma：extremely wide morphologic spectrum and immunophenotype［J］. Am J Surg Pathol，2023，47（4）：476-489.

［6］ 侯衛華，文載律，楊虎，等.濾泡樹突狀細胞肉瘤7例臨床病理分析［J］.臨床與實驗病理學雜志，2014，30（4）：446-449.

［7］ 李劍，尹為華，余光銀，等.Clusterin、CXCL13、Podoplanin（D2-40）、CD21與CD35對濾泡樹突細胞肉瘤的診斷價值評價［J］.臨床與實驗病理學雜志，2015，31（2）：145-150.

［8］ 唐艷紅，劉鵬琴，代國知.EB病毒致病機制研究進展［J］.病毒學報，2019，35（2）：331-336.

［9］ 黃永塔，莫祥蘭.濾泡樹突狀細胞肉瘤臨床病理特點及其與EB病毒關系［J］.中國臨床新醫學，2017，10（2）：110-113.

［10］ SELVES J， MEGGETTO F， BROUSSET P， et al. Inflammatory pseudotumor of the liver.Evidence for follicular dendritic reticulum cell proliferation associated with clonal Epstein-Barr virus［J］. Am J Surg Pathol，1996，20（6）：747-753.

［11］ 吳志懂，彭濤，黎樂群.EB病毒及其相關腫瘤的研究進展［J］.臨床和實驗醫學雜志，2009，8（4）：134-137.

［12］ GRIFFIN G K， SHOLL L M， LINDEMAN N I， et al. Targeted genomic sequencing of follicular dendritic cell sarcoma reveals recurrent alterations in NF-κB regulatory genes［J］. Mod Pathol，2016，29（1）：67-74.

［13］ GO H， JEON Y K， HUH J， et al. Frequent detection of BRAF（V600E） mutations in histiocytic and dendritic cell neoplasms［J］. Histopathology，2014，65（2）：261-272.

［14］ 姚來昱，肖淑欣，郝風云，等.濾泡樹突狀細胞肉瘤伴嗜血細胞綜合征1例并文獻復習［J］.現代腫瘤醫學，2022，30（3）：518-521.

［15］ GE R， LIU C F， YIN X G， et al. Clinicopathologic cha-racteristics of inflammatory pseudotumor-like follicular dendritic cell sarcoma［J］. Int J Clin Exp Pathol，2014，7（5）：2421-2429.

基金項目：廣西高校中青年教師科研基礎能力提升項目（2020KY13022）；右江民族醫學院附屬醫院中青年骨干人才項目（y20213004）；廣西臨床重點?？疲ú±恚┙ㄔO項目（桂衛醫發〔2022〕21號）

第一作者簡介：黃圓葉，女，醫學學士，醫師，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤病理。E-mail：782847967@qq.com

▲通信作者：蘇群英。E-mail：suqunying201809@163.com

［本文引用格式］黃圓葉，林潔，黎俊楠，等.頸部EBV陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤伴鼻咽癌1例［J］.右江醫學，2024，52（6）：573-576.

【關鍵詞】 濾泡樹突狀細胞肉瘤；鼻咽癌；多原發性癌；EB病毒